El estrógeno, al igual que las otras hormonas sexuales, influye directamente en la expresión de una serie de genes implicados en la inmunidad. Por ejemplo, se adhiere y activa el gen que codifica el interferón gamma, un químico que organiza las respuestas inmunes contra los patógenos, pero que también puede aumentar las respuestas autoinmunes. El estrógeno también activa las células B, que producen anticuerpos, proteínas que marcan y atacan sustancias extrañas. Pero algunos, conocidos como autoanticuerpos, pueden atacar las células producidas por el cuerpo.
Las hormonas que juegan un papel clave en el embarazo, como la progesterona, también tienen efectos inmunes dramáticos. Muchas células inmunes críticas, incluidas las células T y los macrófagos, presentan receptores de progesterona en su superficie. Cuando la progesterona se une a estos receptores, desplaza el cuerpo hacia un tipo de respuesta inmune que favorece la producción de anticuerpos y autoanticuerpos. Esta reacción se conoce como respuesta inmune Th2, para células T auxiliares de tipo 2. Contrasta con las respuestas inmunes Th1, que alejan al cuerpo de la fabricación de anticuerpos y, en cambio, activan las células que atacan a otras células directamente.
El aumento de la progesterona durante el embarazo podría explicar por qué los síntomas de la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple a menudo disminuyen cuando las mujeres esperan estas enfermedades son impulsadas por las respuestas inmunes Th1, no Th2, por lo que el cambio inducido por la progesterona alivia su carga inmune. Pero “las mujeres con esclerosis múltiple tienen un riesgo mucho mayor de tener una recaída poco después del parto. Y eso tiene que ver con el cambio dramático y la reducción de las hormonas sexuales,” dice Tanuja Chitnis, neuróloga del Hospital Brigham and Womenks en Boston.
La testosterona, que las mujeres producen pero en menor grado que los hombres, es otra hormona importante cuando se trata de la autoinmunidad. Los receptores de testosterona se encuentran en la superficie de las células B y T, y la hormona es en gran medida inmunosupresora. Disminuye las respuestas de las células inmunes, incluidos los neutrófilos, las células asesinas naturales y los macrófagos, lo que podría ser una de las razones por las que los hombres tienden a tener tasas más bajas de enfermedades autoinmunes. La investigación ha encontrado que los hombres con esclerosis múltiple a menudo tienen niveles de testosterona más bajos de lo normal y que los hombres con niveles bajos de testosterona debido a una afección conocida como hipogonadismo tienen un mayor riesgo de lupus y artritis reumatoide.
Todas estas hormonas sexuales también pueden afectar la expresión de genes inmunes clave. En 1997, un consorcio de científicos finlandeses y alemanes descubrió un gen que desempeña un papel crucial en la autoinmunidad. Este gen, que llamaron AIRE, para “regulador autoinmune,” es expresado por células en el timo, un órgano que produce células T. AIRE asegura que las proteínas clave del cuerpo se muestran a las células T en desarrollo, y estos encuentros enseñan a las células T que las proteínas son amigos, no enemigos. También gracias en parte a AIRE, Las células T que comienzan a atacar estas proteínas amigables se destruyen en el timo antes de que puedan liberarse en el resto del cuerpo, donde podrían dañar.
No es sorprendente que las personas en quienes AIRE falta o mutado son más propensos a desarrollar ciertas enfermedades autoinmunes. Esto se debe a que las células T que deben eliminarse no lo son, y “terminan saliendo a tu cuerpo y causando enfermedades autoinmunes,” Dunn dice.
Resulta que AIRE’s activity—y la de otros genes similares— está parcialmente controlada por hormonas sexuales. En un estudio de 2016, los investigadores de la Sorbona en París mostraron que en ratones, el estrógeno y la progesterona disminuyen AIRE expresión, lo que significa que causan menos de la proteína que codifica para ser hecho, mientras que la testosterona asegura que más proteína AIRE se hace. Los investigadores también encontraron que después de la pubertad, las mujeres tienden a hacer menos AIRE que los hombres, tal vez debido a la influencia de las hormonas sexuales. Menos AIRE significa que más células T autorreactivas pueden escapar del timo y causar enfermedades autoinmunes.
Sin embargo, a pesar de sus roles influyentes, las hormonas sexuales no pueden ser toda la historia. Las enfermedades autoinmunes, como el lupus y la esclerosis múltiple, a veces se desarrollan en la infancia, antes de que las hormonas como el estrógeno y la progesterona aumenten durante la pubertad. Esto significa que otros procesos deben estar involucrados. Para encontrarlos, algunos investigadores están estudiando una diferencia primaria entre hombres y mujeres que surge mucho antes del nacimiento: la presencia o ausencia de un segundo cromosoma X.
Factores X
El dogma biológico sostiene que las mujeres tienen dos cromosomas X, pero una copia se apaga en cada célula muy temprano en el desarrollo embrionario en un proceso conocido como inactivación X. El cromosoma X adicional se convierte en una masa oscura y deformada que persiste silenciosamente en cada linaje celular. Este cierre asegura que el cuerpo no exprese más genes X-linked de lo que debería. Pero en los últimos años, los científicos han descubierto que la inactivación de X no ocurre de la manera en que pensaban que lo hacía. Los estudios muestran que al menos el 15 por ciento de los genes en el cromosoma X supuestamente inactivado todavía están activados, lo que significa, esencialmente, que esos genes le dicen a los cuerpos de las mujeres que produzcan el doble de la cantidad de ciertas proteínas en comparación con los niveles en los hombres. En las mujeres con lupus, por ejemplo, algunos genes están activos en ambas copias X, y esta mayor actividad se correlaciona con la gravedad de la enfermedad:los pacientes con lupus más enfermos tienen genes ligados a la X más activos que las mujeres con enfermedad más leve.
De hecho, muchos genes ligados a X se han relacionado directamente con enfermedades autoinmunes. Uno de ellos es un gen para el receptor 7 similar al peaje, o TLR-7, una proteína que ha sido implicada en trastornos autoinmunes como el lupus, la polimiositis, la esclerodermia y el síndrome de Sjogrenrenas. El trabajo de TLR-7’ es reconocer patógenos y alertar a otras células inmunes de su presencia; también aumenta la producción de químicos inmunes inflamatorios conocidos como interferones, que pueden aumentar la respuesta autoinmune. Otro gen que a menudo se activa en cromosomas X supuestamente inactivados en mujeres es TASLy también aumenta la producción de interferón, hasta el punto en que las mujeres tienen al menos el doble de proteína, dice Hal Scofield, un científico médico del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Oklahoma que estudia el papel de la inactivación de X en las enfermedades autoinmunes.
Las mujeres representan un estimado—y sorprendente— el 78 por ciento de las personas que tienen trastornos autoinmunes.
Recientemente, los científicos descubrieron algo extraño sobre la inactivación de X que también apoya su papel en la autoinmunidad. El cromosoma X inactivo de las mujeres se mantiene de una manera especialmente extraña en las células T y B, que participan activamente en las respuestas inmunes. En 2019, Montserrat Anguera, científica biomédica de la Universidad de Pensilvania, y sus colegas observaron que cuando las células inmunes jóvenes en ratones hembras maduran, los mecanismos celulares establecidos para cubrir e inactivar su segundo cromosoma X experimentan cambios dinámicos significativos que podrían facilitar que los genes vinculados a X en estas células se enciendan cuando deberían estar apagados. Fue un “descubrimiento loco,” Anguera dice.
Nadie pensó que las células inmunes de las hembras’ hicieran algo diferente con respecto a la inactivación de X que otras células, pero resulta que lo hacen en formas que podrían dar forma directamente al riesgo de autoinmunidad. En junio de 2021, Anguera y su equipo descubrieron que las células B en niñas y mujeres con lupus evaden los mecanismos celulares normales para la inactivación de X, lo que probablemente permite que las células produzcan más proteínas vinculadas a X de lo que deberían.
Lo que le sucede a las personas con un número inusual de cromosomas X también apunta a su importante papel en la autoinmunidad. Los hombres con síndrome de Klinefelterters, por ejemplo, tienen dos cromosomas X junto con un cromosoma Y, y son 14 veces más propensos que otros hombres a desarrollar lupus. Del mismo modo, las mujeres con trisomía X, que tienen tres cromosomas X, tienen 2,5 y 2,9 veces más probabilidades que otras mujeres de desarrollar lupus y síndrome de Sjogrenrens, respectivamente.
¿Por qué los cuerpos de las mujeres tienen estos extraños mecanismos que aumentan el riesgo de enfermedad? Por lo general, con el tiempo, la evolución elimina los procesos que dificultan que las especies se reproduzcan y prosperen, y la autoinmunidad vinculada a X definitivamente dificulta la prosperidad. Esta paradoja sugiere a los biólogos evolutivos que el fenómeno también podría proporcionar algún beneficio significativo.
En un artículo de 2019 en Tendencias en Genética, Melissa Wilson, bióloga computacional y evolutiva de la Universidad Estatal de Arizona, y sus colegas describieron su hipótesis de compensación del embarazo, que se basa en parte en observaciones evolutivas. La evolución de la placenta, un órgano que proporciona oxígeno y nutrientes a los fetos durante el embarazo, ocurrió al mismo tiempo que los mamíferos evolucionaron los cromosomas sexuales, y también coincidió con la adición repentina de muchos más genes al cromosoma X. Estos tres desarrollos podrían estar relacionados.
Durante el embarazo, las mujeres tienen que tolerar el crecimiento del feto, en el que la mitad del ADN es extraño porque proviene del padre. Este origen externo crea células que el sistema inmunológico normalmente atacaría. Las mujeres también deben tolerar la placenta, que es producida por el feto. Tal vez, dice Wilson, los genes X-linked y la inactivación X incompleta evolucionaron como una forma para que el cuerpo de una mujer responda de manera flexible a los extraños nuevos requisitos inmunes del embarazo. Durante el embarazo, la inmunidad cambia de manera dinámica: Al principio del embarazo, aumentan ciertas respuestas inmunes saludables, lo que ayuda a que la placenta crezca nuevos vasos sanguíneos; en la mitad del embarazo, la inmunidad disminuye. Luego, las respuestas inmunes y la inflamación aumentan nuevamente en anticipación del parto.
Otras observaciones se alinean con las predicciones de la hipótesis de compensación del embarazo. Por ejemplo, las mujeres de hoy pasan una proporción mucho menor de sus vidas embarazadas que hace cientos de años, lo que significa que el sistema inmunológico de las mujeres no se suprime tan a menudo como solían ser. Esto podría ayudar a explicar por qué las enfermedades autoinmunes están aumentando entre las mujeres de hoy, así como por qué eran menos una carga en el pasado. Aunque validar esta hipótesis requiere mucha más investigación, Wilson dice que es posible que “la placentación y el embarazo sean críticos en la configuración del sistema inmunológico materno, lo que a su vez podría sugerir por qué tenemos estas diferencias sexuales en la enfermedad Dicho de otra manera, la autoinmunidad puede ser un subproducto desafortunado de la compleja respuesta inmune que las mujeres necesitan para tener hijos.
Todo cambió a principios de la década de 1990, cuando los científicos descubrieron que algunas enfermedades autoinmunes tienen mecanismos biológicos en común.
Desgarrándolo
No todo en el cuerpo humano está determinado por la genética, ni mucho menos. Un gemelo idéntico puede desarrollar una enfermedad autoinmune, mientras que el otro gemelo, que comparte el mismo genoma, no lo hace. El medio ambiente es una gran pieza del rompecabezas. Todavía no está claro qué exposiciones externas podrían ser las más importantes, pero la investigación está comenzando a implicar infecciones microbianas, productos químicos como disruptores endocrinos, tabaquismo, dieta, estrés y las bacterias comensales “good” que viven en los intestinos.
Algunos trabajos fascinantes en animales apuntan a que las bacterias intestinales se conocen colectivamente como microbiome— intestinales, como un impulsor del riesgo excesivo de enfermedad autoinmune. Jayne Danska, inmunóloga y biofísica de la Universidad de Toronto, ha pasado gran parte de su carrera tratando de comprender la relación entre el sexo y la genética de las enfermedades autoinmunes, esencialmente, si los genes que aumentan el riesgo de autoinmunidad tienen efectos variables en hombres versus mujeres. Pero en 2012 hizo un descubrimiento fortuito que lanzó su trabajo en una nueva dirección sorprendente. “Es uno de los adagios de la ciencia que encuentras las mejores cosas que no estabas buscando,”, dice ella.
Danska y su equipo estaban tratando de encontrar genes de riesgo para la diabetes tipo 1, una enfermedad autoinmune en la que el cuerpo ataca las células beta productoras de insulina en el páncreas. Estaban usando un tipo de roedor criado en laboratorio conocido como ratones diabéticos no obesos (NOD). Los ratones son buenos modelos para la enfermedad humana, con una sorprendente excepción: los hombres y las mujeres son igualmente propensos a desarrollar diabetes tipo 1—es una de las pocas enfermedades autoinmunes que no afecta predominantemente a las mujeres—pero en ratones NOD, la enfermedad es el doble de probable que surja en las mujeres.
Danska sabía que los factores ambientales a veces interactúan con los genes, y ella había estado considerando las bacterias intestinales como un factor de riesgo. Comenzó a preguntarse si, en sus ratones, las diferencias de bacterias intestinales podrían estar relacionadas con la proporción de diabetes sesgada. Para averiguarlo, ella y sus colegas cultivaron un subconjunto de ratones NOD en un ambiente libre de gérmenes, desprovistos de bacterias y virus, incluidas las bacterias comensales que normalmente pueblan los intestinos.
Fue entonces cuando Danska hizo su primer descubrimiento sorprendente. Cuando observó cuántos de los animales libres de gérmenes desarrollaron diabetes cuando eran adultos, “la diferencia de sexo desapareció por completo,”, recuerda. De repente, los machos tenían la misma probabilidad de desarrollar diabetes que las hembras. “Este fue un gran hallazgo que no habíamos esperado. Simplemente no podía creer que fuera cierto.”
Pero repetir el experimento mostró el mismo efecto. Entonces más trabajo llevó a más sorpresas. Los investigadores tomaron las bacterias de ratones NOD machos adultos y las pusieron en ratones NOD hembras jóvenes que aún no habían desarrollado diabetes. Los ratones hembra se convirtieron en adultos sanos sin la enfermedad.
Los hallazgos de Danskaaka, que se publicaron en 2013 en Ciencia, proporcionó la primera evidencia de que “los microbios en el intestino pueden influir en la autoinmunidad sesgada por las mujeres,” dice Martin Kriegel, reumatólogo e inmunólogo clínico de la Universidad de Münster en Alemania. Es un hallazgo importante, dice, que los científicos todavía están trabajando para entender.
Nadie sabe aún por qué los machos’ microbios intestinales parecen protectores. Sin embargo, una cosa que Danska y su equipo han determinado es que la testosterona es crucial: Cuando extrajeron sangre de ratones NOD libres de gérmenes, descubrieron que los machos propensos a la diabetes tenían niveles más bajos de testosterona circulante que los machos cargados de microbios. Y cuando los ratones hembra fueron colonizados con microbios de los machos y aparentemente estaban protegidos de la enfermedad, tenían niveles circulantes más altos de testosterona que las hembras con microbios generalmente.
Todo esto sugiere que hay algo sobre los microbios en los hombres que aumenta la testosterona y es protector. Cuando Danska y sus colegas sacaron microbios intestinales de ratones machos y los pusieron en las entrañas de ratones hembras, luego bloquearon la señalización de testosterona en sus cuerpos, nuevamente tenían un mayor riesgo de diabetes tipo 1. Los hallazgos se alinean con la investigación del lupus en hombres que muestra que la testosterona suprimida parece aumentar su riesgo de ese trastorno. (La investigación también se alinea con el trabajo en una cepa de ratones en los que las hembras son especialmente propensas al lupus. La eliminación de las bacterias intestinales de estas hembras de roedores reduce su riesgo, informaron científicos de la Universidad Médica de Carolina del Sur en 2020 en el Revista de Inmunología.)
No está claro cómo los microbios podrían regular la testosterona, o viceversa. La investigación de Danskaaka sugiere que la composición de los microbios comensales diverge en los ratones machos y hembras alrededor de la pubertad, por lo que parece que algo le sucede a las bacterias en ese momento. Esto incluso puede explicar por qué no hay mucha diferencia sexual en la prevalencia de la diabetes tipo 1 en las personas; la enfermedad generalmente se desarrolla antes de la pubertad, antes de que los microbios tengan la oportunidad de dar forma al riesgo en función del sexo. Podría ser que los microbios se vean afectados por la afluencia repentina de hormonas sexuales en la pubertad, pero es casi seguro que “es un camino de doble sentido,” Kriegel dice—los microbios responden a las hormonas sexuales y las hormonas sexuales responden a los microbios.
Hacia un Mejor Equilibrio
Por supuesto, los ratones no son personas. Pero Danska cree que sus hallazgos tienen implicaciones significativas para las enfermedades autoinmunes que se inclinan hacia las mujeres. Tal vez algunas bacterias intestinales en las mujeres son críticas en el desarrollo de la autoinmunidad. Si es así, jugar con los microbios intestinales podría permitirnos frustrar la enfermedad.
Danska y Kriegel esperan que sea posible desarrollar terapias dirigidas basadas en microbios para mujeres con alto riesgo de enfermedades autoinmunes, terapias que pueden dar forma al microbioma de manera protectora. Otros investigadores están buscando formas de modificar la señalización de las hormonas sexuales para moderar el riesgo. Cuanto más aprendan los científicos sobre por qué las mujeres son vulnerables, más posibilidades habrá de intervenir antes de que se desarrollen las enfermedades.
Dado que los cromosomas X, las hormonas sexuales femeninas y las bacterias intestinales femeninas parecen aumentar el riesgo de autoinmunidad, puede parecer que la biología está conspirando de alguna manera contra el sexo femenino. Pero esta carga autoinmune también se puede ver de otra manera: como un reflejo de la importancia de las mujeres para la supervivencia de nuestra especie. “Las hembras tienen que hacer todo tipo de cosas absolutamente notables desde una perspectiva inmunológica que los machos simplemente no están llamados a hacer,” Danska dice. La autoinmunidad puede ser el costo que los cuerpos de las mujeres pagan por su dinamismo, pero es al menos una carga que la ciencia podría eliminar.
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