Un programa genético asegura la longevidad de las neuronas

El mecanismo, activo desde las primeras etapas del desarrollo neuronal, inhibe el proceso de muerte celular programada, o apoptosis, hecho que garantiza la supervivencia continua de las células nerviosas

l cerebro de los mamíferos presenta una capacidad de regeneración limitada. Por ello, la supervivencia de las neuronas resulta esencial para mantener la integridad de los circuitos neuronales y asegurar la correcta función cerebral. Ahora, un artículo, publicado en tiempo reciente por la revista Neuron, identifica el mecanismo genético responsable de la longevidad neuronal.

En su trabajo, los científicos de distintas universidades estadounidenses, liderados por Sika Zheng de la Universidad de California en Riverside, examinaron el proceso de muerte celular programada, conocido como apoptosis. Tras el análisis exhaustivo de 1821 genes involucrados en esta vía, centraron su atención en una pequeña secuencia de Bak1, el microexon número 5.

Los exones de un gen contienen la información necesaria para producir su proteína. Sin embargo, un mismo gen puede dar lugar a distintas proteínas mediante la combinación de sus exones. Ello ocurre durante el empalme, o splicing, alternativo. En las neuronas, la pérdida del microexon 5 origina una forma activa de Bak1 que promueve la muerte de las células. En cambio, la inclusión de este microexon inhibe la síntesis de Bak1.

De forma interesante, Bak1 se expresa de forma notable en el tejido cerebral embrionario. Esta etapa se caracteriza por la neurogénesis, o generación de nuevas neuronas, a partir de células madre precursoras, y la apoptosis garantiza la eliminación del exceso de sinapsis. No obstante, las neuronas se tornan resistentes a la muerte programada a medida que maduran, hecho que coincide con un aumento de la presencia del microexon 5.

A fin de confirmar el papel de la pequeña secuencia, los investigadores la eliminaron del genoma murino. Como resultado, el número de neuronas diferenciadas decreció notablemente. Asimismo, los ratones murieron a los 4 días de edad. La ausencia de leche materna en el estómago de las crías sugiere que la muerte neuronal afectaría a su capacidad para alimentarse.

Para Zeng y sus colaboradores, el hallazgo evidencia el programa temporal mediante el cual el empalme alternativo regula la apoptosis neuronal. Asimismo, corrobora que, a pesar del importante papel que desempeña durante el desarrollo, la atenuación de la muerte programada permite la supervivencia del cerebro, y el organismo, a largo plazo. En un futuro, los investigadores evaluarán si el mecanismo participa en el proceso de neurodegeneración, en trastornos como el alzhéimer.

Marta Pulido Salgado

Referencia: «Developmental attenuation of neuronal apoptosis by neural-specific splicing of Bak1 microexon», de L. Lin et al., en Neuron; 107: páginas 1-17, publicación avanzada en internet el 24 de julio de 2020.

El duelo durante la pandemia de COVID-19

A causa de las medidas sanitarias, muchas personas no han podido acompañar o despedirse del ser querido en los últimos momentos de su vida. ¿Cómo deben afrontarse estas situaciones? El apoyo psicológico y los rituales de despedida ayudan en el proceso del duelo traumático

La pandemia de COVID-19 ha convertido la muerte en un acontecimiento todavía más trágico para numerosas personas: no han podido ver ni decir adiós a su ser querido.

El fracaso o la elaboración complicada del duelo puede originar problemas psicológicos, como trastornos de ansiedad, depresión o trastorno por estrés postraumático.

Existen medidas que pueden ayudar a elaborar el duelo, entre ellas, la intervención tele­psicológica o los rituales de despedida alternativos, como escribir una carta o crear una caja de recuerdos.

stoy sola y ¡necesito ayuda! El dolor me supera, no sé cómo lidiar con tanto sufrimiento. Ni sé por dónde empezar o si es normal lo que me pasa…». Estas líneas se repiten en los cientos de mensajes electrónicos que han ido y continúan llegando cada día al dispositivo de atención telepsicológica ayudaduelocopm@cop.es, que el Colegio Oficial de la Psicología de Madrid puso en marcha el pasado 23 de marzo. Las palabras que aterrizan en este servicio en línea de apoyo al duelo por COVID-19 reflejan los sentimientos que surgen una vez que el virus irrumpe en la vida de alguien y le arrebata a un ser querido. Una realidad que los números, aunque más fríos, también revelan.

A lo largo de tres meses (de marzo a junio), los psicólogos del servicio de apoyo al duelo atendieron a distancia y de forma gratuita una media de 11 demandantes por día a través de cinco o seis sesiones de entre 40 y 50minutos de duración cada una. En total, ayudaron en el proceso de duelo a 485 personas. La mayoría tenía entre 31 y 50 años (41,6 por ciento), seguidos de los mayores de 65 años (25,3 por ciento). Casi todos residían en Madrid (68 por ciento).

La pérdida en época de pandemia

El duelo no es un estado patológico, sino una etapa natural de la vida. Aceptar el fallecimiento de un ser querido nunca es tarea fácil, pero en una situación excepcional como la de la pandemia de COVID-19 existen factores que convierten la muerte en un acontecimiento aún más trágico. Algunos investigadores consideran que las últimas pandemias, como la del síndrome respiratorio agudo grave (SARS) o la del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), generaron un impacto psicológico equiparable al de otras catástrofes, como ataques terroristas o terremotos.

En este contexto, se antoja importante conocer cuál es el efecto psicológico de la COVID-19 y de las medidas de confinamiento, puesto que ello desempeñará un papel relevante en las personas que han perdido a un familiar y comenzarán su elaboración del duelo. Por otro lado, esos conocimientos pueden ayudar a prevenir el riesgo de padecer procesos de duelo complicados.

Distintas investigaciones, entre ellas el estudio de revisión llevado a cabo por Jeff Huarcaya-Victoria, de la Universidad de San Martín de Porres, señalan la ansiedad, la depresión y el estrés como principales consecuencias psicológicas de la pandemia del nuevo coronavirus. Asimismo, afirman que una situación de confinamiento incrementa los problemas psíquicos. Ello ocurre a través un potenciador principal: el distanciamiento social.

La falta de comunicación y de interrelación con otras personas puede favorecer el padecimiento de complicaciones psicológicas o psiquiátricas que van más allá de los síntomas aislados (estrés, irritabilidad, miedo, confusión, enfado, frustración y aburrimiento, entre otros). Entre estas enfermedades se encuentran el insomnio, la depresión o el trastorno por estrés postraumático (TEPT). En el caso de la COVID-19, todo ello se enmarca en un contexto donde la disponibilidad de intervenciones psicosociales se han visto paralizadas por el confinamiento.

Aislamiento y soledad

Cuando nos enfrentamos a experiencias vitales que nos ponen en situación de alta vulnerabilidad y dificultad, necesitamos el respaldo y el sostén emocional de nuestros seres queridos. Mas el contacto social ha estado limitado para la seguridad de todos, por lo que las personas han tenido que permanecer alejadas de su red social de apoyo. Pero una situación de confinamiento no solo se caracteriza por el aislamiento social, sino también por la soledad. Un sentimiento que afecta, sobre todo, a los mayores de 60 años.

Por definición, la vejez se acompaña de una sucesión de pérdidas (trabajo, estatus social, cónyuge, capacidades físicas, etcétera), lo que fomenta la sensación de soledad. Con todo, la viudedad suele ser el principal desencadenante de tal sentimiento en edades avanzadas. Según las estadísticas oficiales del 5 de mayo de 2020, los mayores de 70 años alcanzaban en España el 86,3 por ciento de los fallecidos por COVID-19, lo que sugiere que muchas de las personas que viven una situación de duelo podrían ser mayores. Una experiencia que, en numerosos casos, deben encarar en soledad. Como explica el especialista en duelo y profesor de la Universidad Ramón Llull, José Carlos Bermejo, la soledad por sí misma no produce síntomas graves, pero se torna en una experiencia desagradable y estresante cuando se encuentra asociada a un impacto emocional importante que comprende nerviosismo, angustia, sentimientos de tristeza, irritabilidad, mal humor, marginación social o creencias de rechazo, entre otras emociones.

Por otro lado, las imágenes traumáticas en los medios de comunicación y a nuestro alrededor se han convertido en habituales: personas enfermas, hospitales abocados al colapso, personal sanitario agotado, sepelios sin familiares, ciudades desiertas. Todo ello ha producido que tengamos que enfrentarnos a sentimientos y emociones tan novedosas como desconcertantes.

Duelo traumático

Los psicólogos somos conscientes de que faltan herramientas para elaborar tanto dolor colectivo, y sabemos que estamos ante un duelo de riesgo. El fracaso o la elaboración complicada del duelo da lugar a problemas psicológicos que, como hemos dicho, pueden cristalizarse en síntomas y síndromes clínicos, que podrían dificultar las relaciones sociales y la vida personal.

Pero ¿cuáles son los factores de riesgo que pueden convertir el dolor por la pérdida de un ser querido en un estado emocional patológico? En el caso de la COVID-19, se observan los siguientes: pérdidas múltiples, aislamiento social de los supervivientes en cuarentena, separación traumática por la hospitalización, incapacidad de comunicarse de forma fluida con el personal sanitario sobre el estado de salud del familiar, imposibilidad de ver o hablar con el ser querido o acompañarlo en los últimos momentos de su vida, ausencia del cuerpo para llorar, carencia de un funeral o de cualquier otro tipo de ritual social y personal, así como de la calidez y el afecto de la familia y la comunidad.

Cuando una muerte es previsible, cuando existe una consciencia y un conocimiento de la enfermedad y podemos acompañar y cuidar a nuestro familiar o amigo en los últimos días, el impacto de la pérdida se mitiga. Por el contrario, cuando la muerte llega inesperadamente, como un acontecimiento precipitado, estamos ante lo que se denomina una muerte traumática. En un espacio de tiempo muy breve, los dolientes han pasado de tener una vida normal a una situación de alerta por el virus. Han recibido la noticia del contagio, propio o de un familiar, unas medidas de protección por aislamiento, y les han comunicado la muerte de un ser querido. Un estrés emocional tan grande hace que las funciones de adaptación a la realidad se vean comprometidas y que sea altamente probable una respuesta de crisis o conmoción (shock).

Los supervivientes a una muerte traumática pueden experimentar síntomas de estrés postraumático: reviviscencias(flashbacks), trastornos del sueño, incapacidad de conectar con la realidad o consigo mismo, disociación, falta de recuerdos referentes a la pérdida, sensación de embotamiento o ansiedad. La necesidad de cerrar la situación inconclusa y de recuperar un sentimiento de integridad hace que los pensamientos intrusivos y los flashbacks sean constantes tentativos de organización y, al mismo tiempo, se interpretan como señales de amenaza continua. Los pensamientos y las imágenes intrusivas pueden llegar mientras el familiar intenta conectar con su ser querido, lo que dificulta el recuerdo y la adaptación al duelo.

Doble elaboración: duelo y trauma

En esta situación de pandemia nos encontramos frente a dos trabajos para el doliente: la elaboración de la pérdida y la elaboración del trauma. Se denomina trauma a algo que no se puede gestionar. Se trata de un momento en el cual todo se rompe sin posibilidad de control, ya que la persona se ve dominada por un estado de conmoción y la imposibilidad de huir de un evento imprevisible Ello rompe con los componentes habituales que influyen en la respuesta emocional de los humanos: la sensación de control sobre los eventos, la percepción de la responsabilidad frente a lo que sucede y, por último, el sentimiento de autoeficacia. Si las tres áreas sobre las que construimos el sentimiento de poder frente al mundo se encuentran fuera de la persona, la sensación de vulnerabilidad resulta extrema.

En mayo de este año, el investigador Nianqi Liu, de la Universidad de Medicina de Shanghái, junto con otros científicos, halló que en las zonas de China más afectadas por la pandemia, un 7 por ciento de la población presentaba síntomas de trastorno por estrés postraumático. Para reparar esta experiencia se tiene que poner en marcha un trabajo de integración de las partes fragmentadas. En la psicoterapia, el afectado irá reconstruyendo, poco a poco, las piezas de ese rompecabezas que se han roto: la vinculación con su ser querido y parte de los pilares de la propia identidad. A lo largo de ese proceso de reconstrucción son frecuentes las imágenes intrusivas y las reviviscencias que intentan, de una forma primitiva e instintiva, poner delante de la persona la tarea de la organización, pero también poseen el poder de «retraumatizar».

Fallecimiento en el hospital

Un aspecto añadido que dificulta el trabajo del duelo es el inherente a las circunstancias y al lugar de la muerte. Sabemos que un factor determinante para que los pacientes y los familiares se sientan seguros y cuidados por el personal sanitario durante la intervención de una enfermedad es la comunicación. Pero en el tratamiento de los pacientes con COVID-19, la comunicación ha sido uno de los puntos más frágiles de la atención, a pesar de la formación de los sanitarios y los protocolos existentes para ello.

La necesidad de tomar decisiones rápidas y de atender a un número desbordante de afectados han provocado que la comunicación fluida y regular con los familiares quedara en segundo término. Así, algunos familiares han recibido las noticias por teléfono, otros han visto cómo su ser querido fallecía a la espera de la atención en el domicilio o durante el traslado a un hospital, y muy pocos han podido tener una conversación con el médico en una sala adecuada donde explicarles la situación. En algunos casos, se tuvieron que derivar a otros centros de salud para su atención psicológica. Han quedado muchas dudas por resolver y preguntas por hacer, que flotarán en el aire durante mucho tiempo.

 

Distanciamiento físico

Otro obstáculo a una relación más humanizada entre el personal sanitario y los pacientes han sido las medidas de protección al contagio que han interpuesto una distancia física inexpugnable en un momento en el que una relación cercana y afectiva podía ser de consuelo y acompañamiento para ambas partes. Tanto para las personas que se encontraban en sus últimos momentos de vida como para los familiares, que en algunos casos pudieron llegar a estar presentes en pasillos del hospital.

Conocer las circunstancias en las que se ha producido la muerte y no poder acompañar físicamente y, en la gran mayoría de los casos, ni siquiera mantener un último diálogo, hace que las probabilidades de que los familiares sufran un duelo desadaptativo aumenten.

Emociones en el duelo

El estado emocional en el duelo no es una progresión lineal, es más bien una adaptación constante a un vaivén de estados anímicos que no tiene lógica ni temporalidad. Hay emociones frecuentes durante la elaboración de la pérdida como la tristeza, la rabia, la culpa.

Sentirse «de bajón», sin alegría, deprimido, nostálgico es natural y no hay que evitarlo. Darse permiso para estar tristes y aceptar esta emoción como una forma todavía primordial de contacto con el fallecido ayuda a que la pérdida no sea tan desgarradora. Debajo de esta gran tristeza hay un gran amor. Pero cuando esta emoción no nos permite desarrollar nuestro día a día, deberíamos entender el mensaje que nos quiere expresar y buscar ayuda.

La rabia puede ser la primera manifestación de la tristeza y postergar el enfrentamiento con esta última. Sirve para evitar conectar con otras emociones hasta que sentimos estar preparados para afrontarlas. En un primer momento, esta emoción es comprensible y adaptativa, pero si no se le proporciona una salida, una expresión, acaba convirtiéndose en resentimiento. Puede ser fuente de profundo dolor y de un bloqueo frente a la vida.

No importa si estas emociones de culpa, enfado e ira tienen una base de verdad, de razón o si son puras elucubraciones: tienen una función. Sirven para mantener un contacto con el presente, para enfadarse con alguien, para aliviar el dolor, hasta que dejan de servir. Cuando se convierten en pensamientos cíclicos de emoción estancada, estamos delante de un asunto pendiente que impide el desarrollo del duelo. Desactivar la carga emocional de estos porquéses esencial para poder elaborar el proceso de duelo.

La comunicación es un factor determinante para que los pacientes y los familiares se sientan seguros y cuidados por el personal sanitario. [Getty Images / fizkes / iStock]

Sin velatorios ni funerales

La ceremonia de despedida es un momento esencial para la sociedad y los dolientes, pues permite cerrar una etapa a nivel emocional y empezar el camino de la elaboración del duelo. El rito representa una herramienta para simbolizar miedos, esperanzas, etapas y, en definitiva, devolver una sensación de control sobre los eventos. Pero debido al confinamiento y al riesgo de contagio, las familias se han visto imposibilitadas a la hora de celebrar funerales y velatorios, por tanto, difícilmente han podido cerrar emocionalmente esta etapa con su ser querido. Cuando esto no se permite, la despedida queda paralizada y da pie a que puedan originarse lo que se conoce como «asuntos pendientes».

Decir adiós desde la distancia nunca será lo mismo, pero es necesario buscar rituales y formas de conexión que unan para ponerse en contacto con el ser querido. Favorecer la creación de rituales simbólicos, como escribir una carta, confeccionar una caja de recuerdos, recopilar fotografías, organizar reuniones virtuales para recordar al difunto, crear piezas artísticas u otros recursos creativos de que disponga el doliente para rendir homenaje a la relación con su ser querido. Ello le posibilitará cerrar una etapa vital y abrirse a otra nueva. Curar esta herida de manera sana tendrá una repercusión fundamental a lo largo de su vida.

Encontrarse acompañado en los momentos en los que nos enfrentamos a emociones que generan un malestar psicológico puede suponer una gran diferencia al emprender ese camino solo. El objetivo del psicólogo reside en estar al lado de la persona doliente para ayudarla a aceptar y comprender el proceso de duelo. Todo eso se consigue recordándole las estrategias y herramientas con las que ya cuenta para colocar al ser querido en una nueva posición y establecer un modo distinto de vincularse a él.

No debemos olvidar que cada pérdida a la que nos enfrentamos en nuestra vida despierta el dolor de las precedentes, pero también recupera las herramientas que hemos construido para afrontarlas.

 

 

Modificación del genoma mitocondrial: otro éxito de la curiosidad investigadora

Comienza la andadura de una herramienta biomédica prometedora gracias a un proyecto que buscaba respuestas para otras preguntas.

Al microbiólogo Joseph Mougous le sobran razones para estudiar la guerra entre microorganismos. Por ejemplo, si los científicos averiguan cómo luchan las bacterias entre sí, sabrán por qué algunas provocan enfermedades en animales y humanos. Pero, como tantas veces en la ciencia, los estudios para resolver un problema acaban conduciendo a un hallazgo muy diferente.

En tiempo reciente, Mougous y sus colegas, de la Universidad de Washington en Seattle, han descrito que una enzima excepcional permite a las bacterias modificar el genoma de las mitocondrias, las estructuras generadoras de energía que son fundamentales en muchas células.

La revista Nature publica el hallazgo, que constituye un gran logro, sobre todo porque no constaba en los planes del equipo cuando empezaron a trabajar. Asimismo, el descubrimiento evidencia el valor de la investigación fundamental en un momento en el que la pandemia de la COVID-19 obliga a las agencias de financiación a reconsiderar sus prioridades.

Una mutación del ADN mitocondrial podría originar trastornos devastadores, de ahí la importancia del avance. Por ejemplo, la neuropatía óptica hereditaria de Leber ocasiona la pérdida de visión e induce debilidad muscular y problemas cardiacos. Su tratamiento podría basarse en la corrección del genoma mitocondrial, pero los métodos actuales (incluida la CRISPR-Cas9) no consiguen introducir cambios precisos en este genoma, porque los componentes imprescindibles no consiguen atravesar las membranas mitocondriales.

Al principio, Mougous y su equipo querían conocer cómo despliegan las bacterias sus toxinas para el combate, y qué impacto tendrá en los ecosistemas bacterianos. Necesitaban una toxina rastreable, por lo que decidieron buscar una que cambiara el ADN de los organismos atacados.

Así pues, acabaron siguiendo una enzima denominada DddA que, cuando ataca a una célula, convierte, sin inducir roturas en el ADN, la base citosina (C) en uracilo (U). Un cambio que la maquinaria de replicación leerá luego como una timina (T).

Mougous propuso a sus colaboradores buscar en los campos de batalla bacterianos el rastro de estos cambios de C a T como signo de que la toxina había afectado al ecosistema bacteriano. Pero los investigadores hallaron una inusitada rareza de la DddA: modificaba el ADN bicatenario, cuando la mayoría de las enzimas de esta clase modifican solo una cadena. Y así descubrieron que, con unos pocos retoques, se podía utilizar para modificar el genoma bicatenario de las mitocondrias.

Este descubrimiento abre la posibilidad de tratar los trastornos mitocondriales de los humanos, aunque se necesitarán muchas más comprobaciones y muchas mejoras, así como una buena dosis de asesoramiento y reflexión desde el punto de vista ético, en particular cuando se originen cambios genéticos hereditarios. Con ello se inyectarían renovadas energías en la búsqueda de antibióticos: muchos proceden de microorganismos del suelo y con la modificación de sus genes se conseguiría producir nuevas sustancias químicas útiles. Se podría utilizar para alterar las mitocondrias de los animales y así generar modelos para estudiar enfermedades, que a su vez podrían emplearse en la búsqueda de tratamientos. También cabrían las aplicaciones medioambientales e industriales: se ha demostrado que hay enzimas microbianas que degradan, por ejemplo, el omnipresente tereftalato de polietileno (PET), uno de los causantes de la contaminación por plásticos, hasta sus componentes químicos básicos. La modificación del gen podría aumentar su eficacia. Y todo esto, aunque esté en pañales, partió de un descubrimiento que poco tenía que ver con tales aplicaciones.

No sería la primera vez: la CRISPR-Cas9, que forma parte de un sistema inmunitario rudimentario de los microorganismos, también se descubrió por la curiosidad investigadora. Los científicos estaban interesados en unas misteriosas secuencias repetitivas en el ADN de algunas bacterias. Mucho más tarde se dieron cuenta de que el sistema se podría enjaezar para que cambiara directamente los genomas (de hecho, casi cualquier genoma en el que se ha comprobado).

Tales descubrimientos llegan en el momento más oportuno para las agencias financiadoras. A medida que la pandemia de COVID-19 provoca estragos en la economía y la sociedad, y al empezar a escasear los fondos, resulta comprensible que muchas estén revisando las prioridades de sus gastos. Tienen la poco envidiable tarea de equilibrar la inversión entre investigaciones básicas y aplicadas, cuando ambas son importantes. Los tratamientos y las vacunas contra la COVID-19 resaltan lo cruciales que son los estudios traslacionales y clínicos. Basta con mirar el frenesí investigador en torno al virus SARS-CoV-2 para darse cuenta de la enorme importancia que tiene la investigación básica.

Nature 

Referencia:«A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing», de B. Y. Mok et al., en Nature, publicado el 8 de julio de 2020.

Los miniórganos revelan de qué modo el coronavirus hace estragos en el cuerpo

El virus puede dañar los tejidos pulmonar, hepático y renal cultivados en el laboratorio. Ello explicaría algunas complicaciones graves de la COVID-19

os investigadores están cultivando en el laboratorio órganos en miniatura para estudiar el modo en que el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, hace estragos en el cuerpo. Los estudios con estos organoides están revelando la versatilidad del virus para propagarse desde los pulmones hasta el hígado, los riñones y los intestinos. Con estos miniórganos también se están explorando los medicamentos que podrían servir para tratar a las personas.

Los médicos saben por los pacientes hospitalizados y las autopsias que el SARS-CoV-2 puede tener un efecto devastador en los órganos. Pero se desconoce si algunos de estos daños son causados directamente por el virus o por complicaciones secundarias de la infección. Varios grupos están realizando estudios con organoides para averiguar por dónde viaja el virus en el cuerpo, qué células infecta y qué daños causa.

«La belleza de los organoides es que simulan la verdadera morfología de los tejidos», afirma Thomas Efferth, biólogo celular de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia.

Los virólogos suelen estudiar los virus mediante el empleo de líneas celulares o células animales cultivadas en una placa de Petri. Pero estas no resultan muy útiles en la infección por el SARS-CoV-2, según los investigadores, porque no imitan lo que sucede en el cuerpo.

Los organoides sirven mejor para demostrar la acción del coronavirus en los tejidos humanos, explica Núria Montserrat, bióloga de células madre del Instituto de Bioingeniería de Cataluña en Barcelona. Estos pueden cultivarse para que incluyan múltiples tipos de células y adopten la forma del órgano original en semanas, apunta Montserrat. También resultan menos costosos que los modelos animales, y evitan las preocupaciones éticas que estos últimos plantean.

Sin embargo, los estudios sobre los efectos del SARS-CoV-2 en organoides tienen algunas limitaciones, porque no reproducen las interacciones que tienen lugar en el cuerpo entre los órganos. Ello significa que los hallazgos deberán ser validados en modelos animales y estudios clínicos, opina Bart Haagmans, virólogo del Centro Médico Erasmus, en Rotterdam.

En las vías aéreas

Una de las informaciones clave que brindan los organoides es la forma en que actúa el SARS-CoV-2 en las células del sistema respiratorio, desde las vías superiores hasta los pulmones.

Kazuo Takayama, biólogo de células madre de la Universidad de Kioto, y sus colaboradores han desarrollado organoides bronquiales formados por cuatro tipos de células a partir de células congeladas de la capa bronquial externa, o epitelio. Cuando su equipo infectó esos organoides con SARS-CoV-2, descubrió que el virus se dirigía principalmente a las células madre que reponen las células del epitelio, conocidas como células basales, pero no entraron fácilmente en las células exocrinas bronquiolares, o de Clara, con función protectora. El equipo, que publicó su trabajo en bioRxiv, se propone estudiar ahora si el virus puede propagarse de las células basales a otras células.

Desde las vías aéreas superiores, el virus puede introducirse en los pulmones y causar insuficiencia respiratoria, una complicación grave de la COVID-19. Mediante organoides de pulmón, Shuibing Chen, biólogo de células madre del Centro Médico Weill Cornell, en Nueva York, ha demostrado que algunas células mueren después de ser infectadas, y que el virus induce la producción de proteínas conocidas como quimiocinas y citocinas, que pueden desencadenar una respuesta inmunitaria exagerada. Numerosas personas con COVID-19 grave experimentan una reacción inmunitaria conocida como tormenta de citocinas que puede resultar mortal.

Pero Chen, que también publicó sus resultados en bioRxiv, explica que el motivo de la muerte de las células pulmonares en los pacientes sigue envuelto en el misterio: se desconoce si se debe al propio daño causado por el virus, a una destrucción autoinducida o a que son engullidas por ciertas células inmunitarias. «Sabemos que las células [pulmonares] mueren pero no sabemos cómo», explica Chen, cuyo enfoque para crear organoides fue diferente del de Takayama. En lugar de cultivarlos a partir de células adultas, utilizó células madre pluripotentes, que pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Los organoides cultivados de esta manera ofrecen la posibilidad de incluir más tipos de células. No obstante, el resultado final es un tejido menos maduro, por lo que podría no representar el tejido adulto, comenta Chen, que actualmente está cultivando organoides pulmonares con células inmunitarias.

A través de la sangre

Desde los pulmones, el SARS-CoV-2 puede propagarse a otros órganos. Los investigadores no sabían exactamente cómo lograba llegar a ellos hasta que Montserrat y sus colaboradores publicaron un estudio en Cell en mayo. En experimentos con organoides, también creados a partir de células madre pluripotentes, demostraron que el coronavirus puede infectar el endotelio (las células que recubren los vasos sanguíneos), lo que le permite filtrarse en la sangre y circular por todo el cuerpo. Los informes anatomopatológicos sobre los vasos sanguíneos de personas con COVID-19 también apoyan esta hipótesis, comenta Josef Penninger, ingeniero genético de la Universidad de la Columbia Británica en Vancouver y coautor principal del estudio.

Las investigaciones con organoides indican que, una vez en la sangre, el virus puede infectar directamente varios órganos, incluido el riñón, explican Penninger y Montserrat. Aunque el virus infectó los organoides renales que cultivaron y algunas de sus células murieron, los investigadores no están seguros de que esta sea la causa directa de la disfunción renal observada en algunos pacientes.

Otro estudio con organoides de hígado descubrió que el virus puede infectar y destruir las células que contribuyen a producir la bilis, conocidas como colangiocitos. Muchos expertos pensaban que el daño hepático observado en personas con COVID-19 está causado por una respuesta inmunitaria hiperactiva o por los efectos secundarios de los medicamentos, comenta Bing Zhao, biólogo celular de la Universidad de Fudan, en Shanghái, que publicó sus resultados en Protein & Cell. Su trabajo «indica que el virus ataca directamente al tejido hepático, lo que puede dañar el órgano», añade Zhao.

El virus también puede replicarse en las células que recubren los intestinos delgado y grueso, conocidas como enterocitos, según un estudio de Science que utilizó organoides intestinales.

Aunque todos estos hallazgos resultan esclarecedores, el empleo de organoides para estudiar la interacción entre el virus y el hospedador se halla todavía en sus inicios, comenta Haagmans, que desarrolló los organoides intestinales. «Es demasiado pronto para saber hasta qué punto son relevantes», opina. Se necesitan sistemas de organoides más complejos para entender mejor de qué modo el virus interactúa con el sistema inmunitario y daña al organismo.

«Estamos bastante seguros ahora de que el virus que causa la COVID-19 puede infectar otros tejidos más allá de los pulmones y contribuir notablemente a la enfermedad», explica Penninger. Pero las alteraciones más graves, como las que afectan a los riñones y el corazón, probablemente se deban a una combinación de la infección vírica y una respuesta inmunitaria exagerada, opina.

Banco de pruebas de fármacos

Los científicos están explorando también si los organoides pueden utilizarse para modelizar la respuesta del organismo a los fármacos. La esperanza es que sirvan para comprobar la eficacia de posibles tratamientos contra la COVID-19 —algunos de los cuales ya se han empleado de forma precipitada en ensayos clínicos— sin necesidad de realizar pruebas exhaustivas en modelos celulares y animales.

«Debido a la urgencia del tiempo, numerosos ensayos clínicos han sido diseñados en base al conocimiento que se tenía de otros coronavirus y se han emprendido sin hacer antes una evaluación cuidadosa en modelos», apunta Chen. «Como resultado, muchos de ellos han fallado».

Chen examinó unos 1200 medicamentos aprobados por la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos de EE.UU. indicados para otras enfermedades y descubrió que el oncofármaco imatinib suprimía el SARS-CoV-2 en organoides pulmonares. Desde entonces se han iniciado varios ensayos clínicos en humanos para estudiar este tratamiento en la COVID-19.

Otros grupos también están explorando el efecto de fármacos ya existentes contra el coronavirus mediante organoides, con cierto éxito. «Solo sabremos al final de este proceso el valor predictivo de estos sistemas para conocer la eficacia de los medicamentos», afirma Haagmans. «Se trata de un proceso a largo plazo.»

Smriti Mallapaty / Nature News