Comienza la andadura de una herramienta biomédica prometedora gracias a un proyecto que buscaba respuestas para otras preguntas.
Al microbiólogo Joseph Mougous le sobran razones para estudiar la guerra entre microorganismos. Por ejemplo, si los científicos averiguan cómo luchan las bacterias entre sí, sabrán por qué algunas provocan enfermedades en animales y humanos. Pero, como tantas veces en la ciencia, los estudios para resolver un problema acaban conduciendo a un hallazgo muy diferente.
En tiempo reciente, Mougous y sus colegas, de la Universidad de Washington en Seattle, han descrito que una enzima excepcional permite a las bacterias modificar el genoma de las mitocondrias, las estructuras generadoras de energía que son fundamentales en muchas células.
La revista Nature publica el hallazgo, que constituye un gran logro, sobre todo porque no constaba en los planes del equipo cuando empezaron a trabajar. Asimismo, el descubrimiento evidencia el valor de la investigación fundamental en un momento en el que la pandemia de la COVID-19 obliga a las agencias de financiación a reconsiderar sus prioridades.
Una mutación del ADN mitocondrial podría originar trastornos devastadores, de ahí la importancia del avance. Por ejemplo, la neuropatía óptica hereditaria de Leber ocasiona la pérdida de visión e induce debilidad muscular y problemas cardiacos. Su tratamiento podría basarse en la corrección del genoma mitocondrial, pero los métodos actuales (incluida la CRISPR-Cas9) no consiguen introducir cambios precisos en este genoma, porque los componentes imprescindibles no consiguen atravesar las membranas mitocondriales.
Al principio, Mougous y su equipo querían conocer cómo despliegan las bacterias sus toxinas para el combate, y qué impacto tendrá en los ecosistemas bacterianos. Necesitaban una toxina rastreable, por lo que decidieron buscar una que cambiara el ADN de los organismos atacados.
Así pues, acabaron siguiendo una enzima denominada DddA que, cuando ataca a una célula, convierte, sin inducir roturas en el ADN, la base citosina (C) en uracilo (U). Un cambio que la maquinaria de replicación leerá luego como una timina (T).
Mougous propuso a sus colaboradores buscar en los campos de batalla bacterianos el rastro de estos cambios de C a T como signo de que la toxina había afectado al ecosistema bacteriano. Pero los investigadores hallaron una inusitada rareza de la DddA: modificaba el ADN bicatenario, cuando la mayoría de las enzimas de esta clase modifican solo una cadena. Y así descubrieron que, con unos pocos retoques, se podía utilizar para modificar el genoma bicatenario de las mitocondrias.
Este descubrimiento abre la posibilidad de tratar los trastornos mitocondriales de los humanos, aunque se necesitarán muchas más comprobaciones y muchas mejoras, así como una buena dosis de asesoramiento y reflexión desde el punto de vista ético, en particular cuando se originen cambios genéticos hereditarios. Con ello se inyectarían renovadas energías en la búsqueda de antibióticos: muchos proceden de microorganismos del suelo y con la modificación de sus genes se conseguiría producir nuevas sustancias químicas útiles. Se podría utilizar para alterar las mitocondrias de los animales y así generar modelos para estudiar enfermedades, que a su vez podrían emplearse en la búsqueda de tratamientos. También cabrían las aplicaciones medioambientales e industriales: se ha demostrado que hay enzimas microbianas que degradan, por ejemplo, el omnipresente tereftalato de polietileno (PET), uno de los causantes de la contaminación por plásticos, hasta sus componentes químicos básicos. La modificación del gen podría aumentar su eficacia. Y todo esto, aunque esté en pañales, partió de un descubrimiento que poco tenía que ver con tales aplicaciones.
No sería la primera vez: la CRISPR-Cas9, que forma parte de un sistema inmunitario rudimentario de los microorganismos, también se descubrió por la curiosidad investigadora. Los científicos estaban interesados en unas misteriosas secuencias repetitivas en el ADN de algunas bacterias. Mucho más tarde se dieron cuenta de que el sistema se podría enjaezar para que cambiara directamente los genomas (de hecho, casi cualquier genoma en el que se ha comprobado).
Tales descubrimientos llegan en el momento más oportuno para las agencias financiadoras. A medida que la pandemia de COVID-19 provoca estragos en la economía y la sociedad, y al empezar a escasear los fondos, resulta comprensible que muchas estén revisando las prioridades de sus gastos. Tienen la poco envidiable tarea de equilibrar la inversión entre investigaciones básicas y aplicadas, cuando ambas son importantes. Los tratamientos y las vacunas contra la COVID-19 resaltan lo cruciales que son los estudios traslacionales y clínicos. Basta con mirar el frenesí investigador en torno al virus SARS-CoV-2 para darse cuenta de la enorme importancia que tiene la investigación básica.
Nature
Referencia:«A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing», de B. Y. Mok et al., en Nature, publicado el 8 de julio de 2020.
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