Nuestro sistema inmunitario es como un ejército interno, vasto y poderoso, que vigila constantemente nuestro cuerpo en busca de invasores como virus y bacterias. Con una precisión asombrosa, despliega soldados especializados—las células inmunitarias—para neutralizar cualquier amenaza. Pero esta analogía plantea una pregunta fundamental y profunda: si este ejército es tan eficaz para atacar a los enemigos externos, ¿qué le impide volverse contra su propio país, es decir, contra nuestros propios tejidos y órganos? La respuesta a este enigma no reside en la fuerza, sino en la diplomacia. En el corazón de nuestro sistema inmunitario existe una fuerza de paz de élite, un grupo de células conocidas como células T reguladoras (Tregs). Son los guardianes del autocontrol, los diplomáticos que negocian la tregua y aseguran que el poderoso ejército inmunitario distinga entre amigo y enemigo. Esta es la historia de su descubrimiento y de cómo han revolucionado nuestra comprensión de la salud y la enfermedad.
1. El Misterio del Autocontrol: Las Primeras Pistas
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| Moléculas de superficie presentes en células Treguladoras (Treg): CD4+, CD25+,CD103, Galectina-1, Receptor de TNFα inducido por glucocorticoides (GITR), Antígeno-4 asociado al Linfocito T Citotóxico (CTLA-4), Neutrofilina-1. La gran mayoría de marcadores de superficie disminuye su expresión luego de su activación y parece no estar involucradas en los mecanismos de supresión de células T. Los marcadores x, y, z están aún sin definir. (Tomado y modificado apartir de, TRENDS in Immunology July 2004;25:7. |
Durante décadas, el concepto de autotolerancia—la capacidad del sistema inmunitario para no atacarse a sí mismo—era un misterio. Los científicos entendían cómo se activaba el sistema inmunitario, pero los mecanismos que lo mantenían bajo control eran mucho menos claros. En las décadas de 1970 y 1980, comenzaron a surgir pistas a partir de experimentos con roedores. Los investigadores observaron que, en ciertos modelos, las enfermedades autoinmunes podían ser suprimidas. Esto los llevó a sospechar de la existencia de un tipo especial de célula T, un "soldado" inmunitario con la capacidad única de calmar a sus compañeros de armas.
Sin embargo, estas células eran como fantasmas en la maquinaria inmunológica. Los científicos sabían que debían estar allí, actuando como un "freno de seguridad" molecular, pero no podían aislarlas ni identificarlas con marcadores fiables. La búsqueda de este componente crucial del sistema inmunitario se convirtió en una de las grandes misiones de la inmunología.
Estas pistas iniciales, aunque frustrantes, prepararon el terreno para una serie de avances que finalmente pondrían nombre y rostro a estos esquivos guardianes de la paz.
2. El Descubrimiento de los Guardianes: Poniendo Nombre a los Héroes
La caza de estas células supresoras culminó en dos descubrimientos clave que transformaron la inmunología para siempre, revelando la identidad y el mecanismo de control de los guardianes del sistema inmunitario.
2.1. La Primera Identificación: La Marca CD25
A mediados de la década de 1990, se produjo el primer gran avance. Investigadores, liderados por Shimon Sakaguchi —el mismo científico que lidera la revisión científica en la que se basa esta historia—, descubrieron que un pequeño subconjunto de células T que expresaban altos niveles de una molécula de superficie llamada CD25 (el receptor de la interleucina-2) eran las responsables de esta supresión.
El experimento revelador fue tan elegante como concluyente:
1. Tomaron ratones sanos.
2. Eliminaron selectivamente solo las células T que tenían esta marca CD25+.
3. El resultado fue catastrófico. Sin estas células, los ratones desarrollaron espontáneamente una amplia gama de enfermedades autoinmunes graves, como gastritis, tiroiditis y diabetes tipo 1, condiciones muy similares a las que se observan en humanos.
Este fue el momento "eureka". Por primera vez, había una prueba concreta de que una población celular específica y definible mantenía activamente la autotolerancia. No era una ausencia de respuesta, sino un control activo y constante. Estas células CD25+ eran los guardianes que la ciencia había estado buscando.
2.2. La Clave Maestra: El Factor de Transcripción FoxP3
Aunque CD25 fue un marcador excelente, también aparecía en otras células T cuando se activaban. La comunidad científica necesitaba una firma más exclusiva, una "clave maestra" que definiera inequívocamente a estas células. En 2003, esa clave fue descubierta: un factor de transcripción llamado FoxP3.
Un factor de transcripción es esencialmente un gen que actúa como un interruptor maestro, controlando la activación de muchos otros genes. Los científicos descubrieron que FoxP3 se expresaba específicamente dentro del núcleo de las células T reguladoras. Su presencia era lo que programaba el desarrollo y la función de estas células, dándoles su identidad supresora. FoxP3 se convirtió rápidamente en el marcador más fiable y definitivo para identificar a las Tregs tanto en ratones como en humanos.
La identificación de este interruptor maestro planteó una pregunta lógica e impactante: si FoxP3 es tan crucial, ¿qué sucede en los seres humanos cuando el gen FOXP3 está defectuoso?
3. Cuando los Guardianes Faltan: La Lección del Síndrome IPEX
La prueba más dramática y humana del papel indispensable de las Tregs proviene de una enfermedad genética rara y devastadora conocida como síndrome IPEX (Inmunodisregulación, Poliendocrinopatía, Enteropatía, ligada al cromosoma X). Lo que hace al síndrome IPEX una lección tan fundamental es que la autoinmunidad puede desarrollarse incluso antes del nacimiento, en el ambiente estéril del útero, demostrando que esta falla del sistema inmunitario es puramente intrínseca y no depende de desencadenantes ambientales. Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gen FOXP3 humano, lo que resulta en una deficiencia grave o una disfunción completa de las células T reguladoras.
Sin sus guardianes, el sistema inmunitario de los pacientes con IPEX se descontrola y lanza un ataque masivo contra el propio cuerpo. Las consecuencias son catastróficas:
• Autoinmunidad severa: Los pacientes desarrollan múltiples enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1 de inicio neonatal y la tiroiditis.
• Alergias graves: El sistema inmunitario reacciona de forma exagerada a sustancias inofensivas, provocando alergias alimentarias potencialmente mortales.
• Enteropatía grave (inflamación intestinal): Se produce una inflamación severa del intestino debido a una respuesta descontrolada contra los microbios comensales que habitan en él.
El síndrome IPEX es la prueba inequívoca en humanos de que las Tregs son absolutamente esenciales. Nos enseñó que su trabajo no es solo prevenir la autoinmunidad (la tolerancia a los autoantígenos), sino también mantener la paz con los billones de microbios beneficiosos de nuestro intestino y tolerar las sustancias ambientales inofensivas.
Esta trágica enfermedad, sin embargo, también reveló una dualidad. Si la falta de supresión por parte de las Tregs es tan destructiva, ¿podría un exceso de supresión ser también perjudicial en otro contexto, como la lucha contra el cáncer?
4. El Doble Filo de la Espada: El Papel de las Tregs en el Cáncer
La misma célula que actúa como un héroe en la prevención de la autoinmunidad puede convertirse en un villano en la lucha contra el cáncer. Esta es la paradoja de las células T reguladoras. Mientras que su función es mantener la paz y prevenir ataques inmunitarios "equivocados", los tumores han evolucionado para explotar esta función en su propio beneficio.
Los tumores reclutan activamente a las Tregs en su microambiente. Una vez allí, estas células hacen lo que mejor saben hacer: suprimir las respuestas inmunitarias. Crean un "escudo" protector alrededor del tumor, impidiendo que las células T efectoras (como las células T CD8+ y CD4+, los principales soldados anticancerosos del cuerpo) reconozcan y destruyan las células malignas. En esencia, las Tregs son engañadas para que protejan al tumor como si fuera tejido propio.
Esta dualidad fundamental ha abierto dos caminos terapéuticos completamente opuestos, como se resume a continuación:
Condición | Rol de las Células T Reguladoras (Tregs) | Objetivo Terapéutico |
Enfermedad Autoinmune | HÉROES: Protegen al cuerpo de un ataque inmunitario contra sí mismo. Su función es deficiente o su número es bajo. | Aumentar el número o la función de las Tregs ("Treg-up"). |
Cáncer | VILLANOS: Protegen al tumor del sistema inmunitario. Su función supresora es excesiva en el microambiente tumoral. | Reducir el número o la función de las Tregs ("Treg-down"). |
Esta profunda comprensión de la naturaleza de doble filo de las Tregs ha equipado a la medicina moderna con un nuevo manual de instrucciones para manipular el sistema inmunitario y tratar enfermedades que antes se consideraban intratables.
5. Aprendiendo a Dirigir la Orquesta Inmunológica
Armados con este conocimiento, los científicos ahora pueden actuar como directores de una compleja orquesta inmunológica. Dependiendo de la enfermedad, pueden "subir el volumen" de la actividad de las Tregs para calmar la inflamación o "bajarlo" para desatar un ataque contra los tumores.
5.1. Estrategias "Treg-up": Reforzando la Tolerancia
Para tratar enfermedades autoinmunes y prevenir el rechazo de órganos trasplantados, el objetivo es potenciar la función de las Tregs. Dos de las estrategias más prometedoras son:
1. Expansión in vivo con IL-2 a dosis bajas: Las Tregs tienen un receptor de alta afinidad para una molécula de señalización llamada Interleucina-2 (IL-2). Al administrar dosis muy bajas de IL-2 a un paciente, es posible estimular selectivamente la proliferación de Tregs dentro del cuerpo, aumentando su número sin activar en exceso otras células inmunitarias más agresivas.
2. Terapia celular adoptiva: Este enfoque es como reforzar las fuerzas de paz. Consiste en extraer Tregs de la sangre de un paciente, multiplicarlas por miles de millones en el laboratorio y luego reinfundirlas en el mismo paciente. Esto proporciona un ejército masivo de guardianes para restaurar el equilibrio y la paz inmunológica.
5.2. Estrategias "Treg-down": Rompiendo el Escudo del Cáncer
Para mejorar la inmunidad antitumoral, el objetivo es debilitar o eliminar las Tregs que protegen al cáncer. La estrategia principal aquí son los anticuerpos bloqueadores de puntos de control inmunitario, como el ipilimumab, que se dirige a una molécula llamada CTLA-4, muy abundante en las Tregs.
Inicialmente se pensaba que estos anticuerpos simplemente "liberaban el freno" de las células T efectoras. Sin embargo, ahora se sabe que su mecanismo principal es mucho más directo y letal para las Tregs: funcionan eliminando selectivamente las Tregs dentro del tumor. Al hacerlo, desmantelan el escudo protector del cáncer, dejando a las células tumorales vulnerables al ataque de los soldados del sistema inmunitario.
Estas estrategias, que afinan la respuesta inmunitaria en direcciones opuestas, marcan el comienzo de una nueva era de tratamientos dirigidos y personalizados.
6. Conclusión: Hacia un Futuro de Inmunidad Personalizada
La historia de las células T reguladoras es un viaje fascinante desde un misterio inmunológico hasta una de las áreas más prometedoras de la medicina moderna. Lo que comenzó como la búsqueda de un "freno" invisible en el sistema inmunitario nos llevó a identificar a los guardianes celulares, las Tregs, y a descifrar su código genético con el descubrimiento de FoxP3. Hemos aprendido la lección trágica de lo que ocurre cuando faltan, a través del síndrome IPEX, y hemos descubierto su sorprendente papel dual como héroes en la autoinmunidad y villanos involuntarios en el cáncer. Hoy, nos encontramos en el umbral de una nueva era terapéutica. El dominio de la biología de las Tregs nos está permitiendo, por primera vez, dirigir la orquesta inmunológica con una precisión sin precedentes. Al aprender a fortalecer o debilitar estas respuestas inmunitarias específicas, estamos abriendo la puerta a una medicina verdaderamente personalizada, ofreciendo una nueva esperanza para tratar algunas de las enfermedades más desafiantes de la humanidad.
Fuente: Sakaguchi S, Mikami N, Wing JB, Tanaka A, Ichiyama K, Ohkura N. Regulatory T Cells and Human Disease. Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:541-566. doi: 10.1146/annurev-immunol-042718-041717. Epub 2020 Feb 4. PMID: 32017635.
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