El azúcar en sangre puede desencadenar una respuesta inmunitaria mortal en la gripe y tal vez también en la COVID-19

El metabolismo de la glucosa desempeña un papel clave en la tormenta de citocinas observada en la infección por gripe, hecho que podría tener implicaciones en el caso del nuevo coronavirus.

En esta nueva pandemia, el daño observado en órganos y tejidos de los enfermos con peor pronóstico parece causado por la acción del sistema inmunitario, más que por el propio virus. La infección puede desencadenar la llamada tormenta de citocinas —una oleada de proteínas implicadas en la señalización celular que favorece la inflamación — que afecta a los pulmones, ataca a los tejidos e incluso puede resultar en un fallo orgánico y la muerte. Sin embargo, este fenómeno no solo se observa en la COVID-19, sino que, a veces, también ocurre en los casos graves de la gripe. Ahora, un estudio identifica uno de los mecanismos metabólicos que ayuda a orquestar dicha respuesta inflamatoria exacerbada.

Los científicos conocen desde hace tiempo que las infecciones víricas pueden afectar el metabolismo de las células humanas; esto es el conjunto de reacciones bioquímicas responsables de producir la energía necesaria para el correcto funcionamiento de los procesos celulares. En el nuevo artículo, los investigadores muestran que en ratones y células humanas la infección por el virus de la gripe A H1N1 — uno de los dos tipos que causan la gripe estacional — desencadena una cadena de eventos, o vías, celulares que aumenta el metabolismo de la glucosa. Ello, a su vez, promueve la producción de una avalancha de citocinas. De acuerdo con el trabajo, publicado en tiempo reciente por la revista Science Advances, la inhibición de una enzima clave involucrada en la vía de la glucosa podría prevenir esta tormenta de citocinas potencialmente mortal.

A pesar de que la investigación no se centró en el nuevo coronavirus, el equipo postula que este mecanismo también podría desempeñar un papel relevante en la enfermedad de la COVID-19. Asimismo, esta conexión explicaría por qué las personas con diabetes presentan mayor riesgo de fallecer a causa del virus.

Cuando un virus infecta una célula, monopoliza los recursos de esta para hacer copias de si mismo, explica Paul Thomas, inmunólogo en el Hospital Infantil de San Jude en Memphis, Tennessee, quien no participó en el estudio. Las células infectadas deben aumentar su metabolismo a fin de reponer estos recursos, acción que también deben realizar las células sanas para ejecutar una respuesta inmunitaria efectiva, añade.

Trabajos anteriores han demostrado que la infección por gripe incrementa el metabolismo de la glucosa, la molécula de azúcar que alimenta la mayoría de procesos celulares. Además, en el pasado, los autores de la reciente investigación identificaron una nueva vía, donde participa una proteína de señalización conocida como factor de regulación del interferón número 5 (IRF5, por sus siglas en inglés), mediante la que la gripe puede iniciar una tormenta de citocinas.

En este último estudió, el equipo revela, a nivel molecular, cómo una vía del metabolismo de la glucosa activada por la gripe deriva en una respuesta inmunitaria fuera de control. Durante la infección, los elevados niveles de azúcar en sangre favorecen la glicosilación de IRF5, mediante la enzima N-acetilglucosamina O-ligada transferasa (OGT, por sus siglas en inglés). Este paso permite otra modificación química, llamada ubiquitinación, que conduce a la respuesta inflamatoria de las citocinas.

Los investigadores infectaron ratones con gripe A y, a continuación, les administraron glucosamina, un azúcar que inician esta vía del metabolismo de la glucosa. Ello incrementó la producción de citocinas. Sin embargo, en ratones modificados genéticamente, la deleción del gen que codifica OGT inhibió la sobreproducción de citocinas en respuesta a la exposición a la glucosamina.

Finalmente, los científicos analizaron muestras de sangre obtenidas de pacientes con gripe, así como de individuos sanos, en Wuhan, China, entre 2018 y 2019. Los datos revelaron que la concentración de glucosa era mayor en los enfermos y, además, correlacionaba con niveles sanguíneos elevados de moléculas de señalización del sistema inmunitario. Así pues, este resultado parece corroborar la implicación del metabolismo de la glucosa en la infección por gripe.

Representación en 3 dimensiones generada por ordenador del virus de la gripe. Se observa la molécula de ARN que cosntituye su material genético, así como las proteínas hemaglutinina (azul claro) y neuroamidasa (azul oscuro) que recubren su superfície. [Centros para la prevenciñon y control de enfermedades de Estados Unidos]

Asimismo, el hallazgo sugiere que la inhibición de esta vía podría ayudar a prevenir la tormenta de citocinas observada en la gripe y otras infecciones víricas. No obstante, esta estrategia debería realizarse con cuidado a fin de no perjudicar la capacidad del organismo para luchar contra el virus.

«Puede resultar de interés interferir en el metabolismo de la glucosa mediante el uso de inhibidores químicos, con el objeto de modular la producción de citocinas», comenta Mengji Lu, profesor del Instituto de Virología del Hospital Universitario de Essen, en Alemania, y coautor del artículo. «Sin embargo, es necesario remarcar que nuestras células inmunitarias necesitan la energía producida por el metabolismo para combatir un virus. Por ello debemos considerar la posibilidad de combinar antivíricos con inhibidores del metabolismo, que supriman el virus a la vez que reducen la sobrerreacción del sistema inmunitario».

En la COVID-19 ocurre una sobreproducción de citocinas similar, dice Lu. Pero no disponemos de tratamientos específicos contra el SARS-CoV-2, el virus que causa la enfermedad, añade, «por lo que interferir únicamente en el metabolismo energético puede resultar en el fallo de nuestras defensas inmunitarias y no aportar beneficio alguno.»

Otros científicos alaban el estudio. «Este artículo realiza un gran trabajo en su propuesta y validación del papel que desempeña un único mecanismo en los cambios metabólicos que promueven la respuesta inflamatoria», explica Thomas. Trabajos anteriores han mostrado, de un modo más general, cómo el metabolismo de la glucosa participa en la respuesta a la infección por gripe. Pero este detalla qué ocurre a nivel molecular y el modo en que la inhibición de dicho proceso podría prevenir la inflamación descontrolada, concluye.

Los resultados confirman aquello que Haitao Wen, ahora profesor adjunto de inmunología en la Universidad Estatal de Ohio, y sus colaboradores hallaron en 2018, tras estudiar la misma ruta metabólica, pero en una infección causada por un virus de tipo ARN distinto. Una investigación de 2019 también obtuvo conclusiones similares. Los 3 trabajos muestran que la enzima OGT, involucrada en esta vía, resulta esencial para iniciar la respuesta del huésped al estrés causado por una infección vírica. «El punto inicial de esta reacción es activar una respuesta inmunitaria antipatógena para intentar luchar contra el virus», comenta Wen, quien no participó en el nuevo artículo. «No obstante, si la respuesta inflamatoria no se detiene, puede ocasionar daños colaterales».

Dado el papel de la glucosa en esta vía, ¿puede la dieta de una persona influir en la respuesta de su organismo al virus? «Esta es una muy buena pregunta», dice Wen. «Con los datos de los que disponemos, creo que es pronto para afirmar si un tipo de dieta especial podría ayudar en la lucha contra una infección vírica». Aunque es verdad que las personas con diabetes de tipo 2 resultan más susceptibles a padecer infecciones de gripe graves, ello no es consecuencia de los altos niveles de glucosa presentes en su sangre. El verdadero motivo, explica When, es que estas personas no pueden usar la glucosa de modo eficaz — hecho que les impide iniciar una respuesta antivírica adecuada.

En última instancia, esperamos que interferir en esta vía del metabolismo de la glucosa nos permita detener las tormentas de citoquinas mortales que ocurren en los casos graves de gripe o COVID-19. No obstante, el equipo de Lu aún no ha realizado ensayos en humanos. «Por el momento carecemos de datos que demuestren el efecto de actuar sobre el metabolismo energético en pacientes», dice. «Es demasiado pronto para alcanzar conclusiones acerca de su potencial uso en la práctica clínica.»

Tanya Lewis