COVID-19 persistente, un cansancio inexplicable

 Meses después de la infección por SARS-CoV-2, muchas personas ­todavía presentan síntomas. El más frecuente es un agotamiento ­constante que dificulta la vuelta a la vida cotidiana.

EN SÍNTESIS

Algunas de las personas que se infectan con el SARS-CoV-2 desarrollan posteriormente un profundo agotamiento. En ocasiones, ello les impide seguir con su rutina diaria.

El virus causa diversas manifestaciones neuropsiquiátricas. Estas no afectan solo a los enfermos graves de COVID-19, sino también a personas asintomáticas o con síntomas leves.

Todavía no existen suficientes datos sobre si los medicamentos pueden aliviar la fatiga. Una combinación de entrenamiento dirigido y psicoterapia puede ayudar a sobrellevarla.

En noviembre de 2020, un joven de porte atlético se presentó en mi consulta. Tenía 28 años de edad, era esbelto y, a primera vista, gozaba de buena salud. En febrero de ese mismo año había ido a esquiar y en marzo, se había sentido enfermo. Desarrolló una ligera tos y tuvo algo de fiebre. También perdió los sentidos del olfato y gusto de forma repentina. Pero su malestar disminuyó a las dos semanas. Asimismo, mejoró su olfato de forma gradual, hasta recuperarlo por completo a las cuatro semanas. Sin embargo, no era capaz de volver a su exigente trabajo de informático. Constantemente se sentía cansado y decaído. Le faltaba la concentración para trabajar durante una hora o más frente a la pantalla del ordenador. Además, tenía dolores de cabeza y musculares. Antes del primer confinamiento, entrenaba todas las semanas en el gimnasio, jugaba al tenis con regularidad y salía a correr con frecuencia. Ahora se quejaba de que no era capaz de participar en ninguna actividad deportiva.

Unas cuatro semanas después de los primeros síntomas, un análisis de sangre reveló la presencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, lo que demostraba que se había contagiado con el nuevo coronavirus y su sistema inmunitario había desarrollado defensas contra ese patógeno. Como ya no padecía la fase aguda de la COVID-19, una PCR nasofaríngea ya no podría detectar el virus. Más de medio año después, seguía de baja y no era capaz de volver al trabajo. ¿Cómo se le podía ayudar? ¿Qué se ocultaba tras el anormal agotamiento que lo mantenía fuera de juego?

En 2019, nadie intuía que una de las mayores pandemias de la historia amenazaba al mundo. A finales de 2020, más de 84 millones de personas se habían infectado con el virus SARS-CoV-2, el cual se cobró la vida de más de 1,8 millones de ellas. En un tiempo récord, investigadores de todo el mundo estudiaron el virus y sus síntomas. Constataron que no se trata de una simple enfermedad pulmonar, sino que el nuevo coronavirus puede afectar a un gran número de órganos, entre ellos, el cerebro.

En la fase aguda de la enfermedad, los síntomas neurológicos pueden observarse principalmente en las personas que se encuentran en las unidades de cuidados intensivos. La aparición repentina de confusión, o delirio, es una de las complicaciones más frecuentes. Según un estudio de 2021 llevado a cabo por el equipo internacional para la investigación de la COVID-19 en cuidados intensivos, este síntoma afectó a más de la mitad de los 2088 pacientes estudiados. Además, los enfermos de gravedad desarrollan a veces problemas de memoria y orientación, ataques epilépticos o un accidente cerebrovascular.

Síntomas de COVID-19 persistentes

Numerosos de los afectados que han presentado un cuadro leve de la enfermedad se quejan de alteraciones del olfato y gusto, dolores de cabeza y musculares y cansancio anormal. Otros muchos ni siquiera se han dado cuenta de que se habían contagiado. Un análisis publicado en septiembre de 2020 por el equipo de Nicola Low, de la Universidad de Berna, estima que ese era el caso de uno de cada cinco infectados. Los investigadores revisaron 79 estudios publicados previamente con datos de 6616 personas que dieron positivo para el SARS-CoV-2; de ellas, 1278 habían tenido una infección asintomática.

En general, una gran parte de los pacientes sigue teniendo molestias a largo plazo después de haber pasado la enfermedad. Es lo que se conoce como COVID-19 persistente. Entre los que sufrieron síntomas leves, alrededor de uno de cada tres se queja de problemas persistentes; entre los casos graves, son cuatro de cada cinco afectados. Las consecuencias neurológicas tardías se observan, cada vez más, en personas jóvenes sanas hasta entonces. A menudo, aparece un fuerte cansancio que persiste incluso habiendo dormido lo suficiente. Los afectados lo perciben como insoportable. Este síndrome, denominado «fatiga», hace que las tareas que requieren concentración, la práctica de deporte e incluso la lectura resulten casi imposibles. Con frecuencia, se acompaña de un embotamiento mental que dificulta encontrar las palabras adecuadas o fomenta los fallos de memoria.

Varios estudios proporcionan datos preliminares sobre la aparición de la fatiga después de la COVID-19. En las Islas Feroe, en Noruega, un equipo dirigido por Maria Skaalum Petersen preguntó a pacientes sobre los síntomas persistentes 125 días después del inicio de la enfermedad. Más del 50 por ciento afirmó que presentaba al menos uno de ellos; uno de cada tres, dos de los síntomas, y casi uno de cada cinco entrevistados, tres de ellos. Los síntomas a largo plazo más frecuentes fueron fatiga, alteraciones del gusto y olfato y dolor en las articulaciones. Un estudio realizado en Israel por Barak Mizrahi y sus colaboradores mostró resultados similares. El equipo analizó los síntomas de casi 2500 personas antes, durante y después de la COVID-19. En muchos casos detectaron fatiga, dolor muscular y problemas respiratorios, incluso semanas después de la recuperación.

En Inglaterra, el equipo de David Arnold examinó a 110 pacientes de COVID-19 tratados en el hospital Bristol City tres meses antes. Según su estudio, la fatiga y los problemas respiratorios (39 por ciento en ambos casos) eran los síntomas más frecuentes. Asimismo, los trastornos del sueño (más del 24 por ciento) y el dolor muscular (un 20 por ciento) aparecían a menudo. Un grupo dirigido por Mayssam Mehne y Olivia Braillard, del Hospital Universitario de Ginebra, estudió a pacientes infectados por SARS-CoV-2 con cuadros leves. Según comprobaron en su investigación, un tercio de las 669 personas con una edad media de unos 43 años presentaba síntomas persistentes después de la enfermedad. La queja más frecuente fue el cansancio.

Así pues, la aparición de fatiga, según parece, no depende de la gravedad de la enfermedad. La tendencia al agotamiento puede persistir durante semanas o incluso meses después de la infección y afectar de manera notable la calidad de vida. En este contexto, los médicos ya hablan de un «síndrome pos-COVID-19». Además de la fatiga, pueden darse otras molestias, como dolor, problemas respiratorios o trastornos mentales.

Las múltiples causas de la fatiga

En general, la fatiga es un efecto secundario típico de las enfermedades debilitantes. Entre ellas se incluyen, por ejemplo, el cáncer y otras infecciones crónicas, como la tuberculosis. En ocasiones, es incluso el primer indicio de un problema de salud grave. Además, con frecuencia se acompaña de pérdida de apetito y peso y de sensación de malestar general. En algunos trastornos psíquicos, entre ellos la depresión, el agotamiento también constituye un síntoma central. Durante la pandemia de COVID-19, los psiquiatras han observado un aumento de los casos de trastornos de ansiedad, del sueño, depresión y estrés postraumático.

La causa podría depender de diferentes factores. Las condiciones de la pandemia refuerzan los temores de algunas personas. Las presiones sociales y los efectos económicos del confinamiento, así como el aislamiento, también pueden tener un impacto negativo en la salud mental. A pesar de que muchas personas sufren la pandemia y sus consecuencias, es poco probable que la fatiga pos-COVID-19 sea un problema puramente psicológico. Muchos pacientes desarrollan fatiga extrema, pero no cumplen los criterios clínicos de depresión. Después de una infección por SARS-CoV-2, junto al agotamiento, aparecen en ocasiones problemas cognitivos concomitantes. Los afectados se quejan a menudo de falta de memoria, dificultad para concentrarse y pérdida de atención.

Algunas investigaciones han concluido que el SARS-CoV-2 puede penetrar directamente desde la mucosa nasal hasta el cerebro y allí desencadenar inflamación. Sin embargo, de acuerdo con los datos actuales, esto solo ocurre raramente. Es probable que en las personas gravemente enfermas, la mayoría de los problemas neurológicos surjan por otras razones. El cuerpo de algunos afectados reacciona al virus con una fuerte inflamación o sobreactivando el sistema de coagulación de la sangre. También los daños pulmonares pueden tener efectos sobre el cerebro, ya que dificulta la llegada de oxígeno al encéfalo. Mediante imágenes de resonancia se ha observado, en pacientes graves, lesiones difusas en la sustancia blanca, relacionadas con la inflamación o los problemas de circulación. Un equipo liderado por Avindra Nath, del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de Bethesda, utilizó un escáner de resonancia magnética particularmente potente para examinar el cerebro de 13 personas que habían fallecido por COVID-19. En diez de ellos, encontraron pequeñas lesiones cerebrales. Sin embargo, en la mayoría de los afectados, las imágenes por resonancia magnética estándar son normales.

El hecho de que la fatiga aparezca incluso después de cuadros leves de COVID-19 y no se correlacione claramente con los casos graves, sugiere que no se trata de un efecto directo de la enfermedad. Por otro lado, muchos indicios apuntan a que los trastornos del sistema inmunitario debidos al SARS-CoV-2 podrían producir síntomas neurológicos. Así, como defensa contra el virus, se forman anticuerpos que pueden provocar inflamación en el cerebro, la médula espinal y los nervios periféricos.

Algunos de los problemas que se mantienen después de la fase aguda podrían deberse a estos procesos. En numerosas infecciones, las defensas del cuerpo producen proteínas que promueven el proceso inflamatorio. La liberación de estas citocinas va unida a fatiga y un estado de ánimo bajo. En los casos de COVID-19 grave, a veces se genera un exceso de tales moléculas y se forma lo que se conoce como una «tormenta de citocinas». Esto conlleva muchos problemas, en ocasiones, potencialmente mortales. En cuadros moderados, se secretan menos citocinas. Pero también se dan efectos de importancia clínica.

¿Qué papel desempeña el sistema inmunitario?

Varios equipos han detectado anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo de personas con COVID-19 grave. Estas moléculas del sistema inmunitario se dirigen contra estructuras del propio cuerpo. Es posible que interfieran con la función cerebral y, de esta forma, causen fatiga extrema y problemas cognitivos. Hasta la fecha, escasean tales datos en personas con síndrome pos-COVID-19 y tampoco está demostrado que haya autoanticuerpos en la sangre de los afectados. No obstante, desde un punto de vista neuroinmunológico, parece plausible que desempeñen un papel en la fatiga. De confirmarse esta teoría, podría convertirse en la base de futuras terapias. Quizá  podría controlarse el agotamiento con medicamentos que influyan en el sistema inmunitario.

Hasta que no se disponga de los datos pertinentes no se podrá combatir el origen del agotamiento, pero algunos medicamentos podrían aliviarlo. Fármacos como el modafinilo (se utiliza para tratar la narcolepsia) o la amantadina (se usa para párkinson y la fatiga en personas con esclerosis múltiple) serían posibles candidatos. De todos modos, se requieren estudios controlados para demostrar si son adecuados.

En los próximos meses habrá que llevar a cabo más estudios sistemáticos en personas que hayan padecido la COVID-19 y continúen sufriendo sus consecuencias. Las neuroimágenes por resonancia magnética, así como el análisis de los anticuerpos en sangre y el líquido cefalorraquídeo podrían arrojar luz sobre el deterioro de las funciones corporales. Tendrían que complementarse con ensayos clínicos de medicamentos.

El pasado noviembre decidí seguir un tratamiento combinado con mi joven y atlético paciente. Así, le prescribí un entrenamiento físico y cognitivo específico, guiado y acompañado por expertos. También le receté un fármaco que mejora el rendimiento y que se utiliza para tratar a las personas con depresión. Gracias al apoyo de profesionales para la reintegración ocupacional, poco a poco va volviendo a la vida laboral.

PARA SABER MÁS

Patient outcomes after hospitalisation with COVID-19 and implications for follow-up: results from a prospective UK cohort. David T. Arnold et al. en Thorax, vol. 76, n.o 4, págs. 399-401, 2020.

COVID-19 symptoms: longitudinal evolution and persistence in outpatient settings. Mayssam Nehme et al. en Annals of Internal Medicine, 2020.

Long COVID in the Faroe Islands: a Longitudinal study among nonhospitalized patients. Maria Skaalum Petersen et al. en Clinical Infectious Diseases, 2020.

Microvascular injury in the brains of patients with Covid-19. Myoung-Hwa Lee et al. en New England Journal of Medicine, vol. 384, págs. 481-483, 2021.

El enigma del alzhéimer: su incidencia cae un 16% cada década sin que exista ningún fármaco

Mientras todos los tratamientos fallan, la ciencia muestra que la demencia no es una desgracia inevitable en la vejez, sino una enfermedad prevenible en casi la mitad de los casos

El patólogo Alberto Rábano examina cerebros humanos en el Banco de Tejidos de la 

Fundación CIEN, en Madrid.

El cerebro que creó las series Verano Azul y Farmacia de Guardia reposa en formol en un estante en el madrileño barrio de Vallecas. El director Antonio Mercero vivió con alzhéimer los últimos años de su vida, pero siguió quedando con sus viejos amigos. Uno de ellos, el cineasta José Luis Garci, recordó en una entrevista que un día Mercero les dijo: “Me hace gracia lo que contáis, aunque no sé quiénes sois. Pero sé que os quiero mucho”. El creador, tras una década con demencia, falleció en 2018 a los 82 años y donó su cerebro a la ciencia. Quería que su materia gris ayudara a iluminar la conocida como “gran epidemia silenciosa del siglo XXI”.

El patólogo Alberto Rábano camina entre cerebros con cariño y respeto, como si los conociera a todos. Dirige el Banco de Tejidos de la Fundación CIEN, con más de un millar de órganos donados —incluido el de Antonio Mercero— dedicados a la investigación de las enfermedades neurológicas. El científico reflexiona sobre una gran paradoja: más de un siglo después del descubrimiento del alzhéimer, no se conocen sus causas y no existe ningún tratamiento. Nada. Y, sin embargo, la incidencia está cayendo en picado en los países ricos, a un ritmo del 16% cada década desde 1988, quizá gracias a factores como la educación y la salud cardiovascular, según un estudio de la Universidad de Harvard (EE UU).

“No sabemos la causa del alzhéimer y nunca la sabremos, porque no hay una causa, hay muchas”, afirma Rábano. Hasta ahora, los científicos se han centrado en dos grandes sospechosos. En los cerebros de las personas con alzhéimer, una proteína, llamada beta amiloide, se amontona entre las neuronas. Y una segunda proteína, denominada tau, forma ovillos dentro de las células cerebrales. Todavía no está muy claro el papel de estas moléculas en la enfermedad. Pensar que estas proteínas son las responsables del alzhéimer es como llegar a la escena de un crimen y creer que la sangre es la culpable del asesinato, en palabras del neurólogo David Pérez, del Hospital 12 Octubre, en Madrid.

El patólogo Alberto Rábano muestra un cerebro humano del Banco de Tejidos de la Fundación CIEN.

La búsqueda de un tratamiento, sin embargo, ha estado centrada en limpiar la beta amiloide del cerebro. Todos los fármacos experimentales han fracasado hasta ahora, pero las autoridades de EE UU decidieron el 7 de junio autorizar el más reciente, el aducanumab, fabricado por la farmacéutica estadounidense Biogen con un precio de más de 40.000 euros por paciente al año. Es la primera vez que se aprueba un tratamiento que ataca las supuestas causas del alzhéimer: el aducanumab limpia la beta amiloide, pero no se ha demostrado que esto implique un beneficio clínico para los pacientes. Todavía no se sabe si funciona.

Rábano se detiene ante unos estantes que rompen la monotonía del banco de cerebros. “Este es de un león marino que hacía un show disfrazado de vaquero en el Zoo de Madrid”, explica señalando un bote. “Este es de un rinoceronte blanco. Lo tuve que sacar yo con un hacha”, rememora mostrando otro recipiente. Los cerebros de los animales viejos que mueren en el zoológico también acaban en el archivo de Rábano. Hay leones, ñúes, delfines, koalas, chimpancés, jirafas. El investigador muestra la imagen de un cerebro de tigre siberiano lleno de proteína beta amiloide. “En muchos mamíferos vemos cambios de tipo alzhéimer, pero no desarrollan la enfermedad”, explica.

El patólogo cree que una de las razones históricas del fracaso en la búsqueda de un tratamiento ha sido los errores en el diagnóstico. “El alzhéimer nunca está solo. Nos tenemos que meter en la cabeza que no basta con diagnosticar el alzhéimer”, explica Rábano. En el mundo hay unos 50 millones de personas con demencia, el 65% de ellas con alzhéimer, según la Organización Mundial de la Salud. Pero hay otras formas de demencia, que a menudo aparecen mezcladas: la vascular, la de cuerpos de Lewy, las taupatías, la encefalopatía LATE. Rábano invita a los ciudadanos a hacerse donantes de cerebro, para ayudar en la investigación. Algunos ensayos clínicos quizá fallaron porque se probaron fármacos contra el alzhéimer en personas que no tenían solo alzhéimer.

El patólogo Alberto Rábano, en la mesa de autopsias de 

la Fundación CIEN.

La neuróloga Raquel Sánchez Valle, del Hospital Clínic de Barcelona, es optimista. “Hemos cambiado de fase en la investigación del alzhéimer”, opina. Su equipo participó en el Engage, un ensayo clínico internacional con 1.650 pacientes para probar el polémico aducanumab. Los resultados no fueron concluyentes, pero la investigadora subraya que la eliminación de la proteína beta amiloide en el cerebro sí mejoró los indicadores asociados a la muerte neuronal, aunque no se llegase a observar una mejoría clara en los pacientes. “Necesitamos ensayos más largos, de mucho más tiempo”, explica.

El aducanumab es un anticuerpo monoclonal: son las defensas naturales de un anciano lúcido multiplicadas en el laboratorio. Sánchez Valle recuerda que en los próximos dos años habrá resultados de otros tres fármacos experimentales similares: gantenerumab (de la compañía suiza Roche), donanemab (de la estadounidense Lilly) y lecanemab (de la japonesa Eisai). “No podemos pretender pasar de no tener nada a curar el alzhéimer. El aducanumab es un primer paso. Y muchas veces el primer fármaco que llega no es el que se queda”, señala la neuróloga.

Otros investigadores son más escépticos. El neurólogo Michael Greicius, director médico del Centro para los Trastornos de la Memoria de la Universidad de Stanford (EE UU), cree que la aprobación del aducanumab puede incluso obstaculizar la investigación de otros tratamientos. “Los pacientes estarán menos dispuestos a participar en ensayos clínicos si ya están tomando un nuevo medicamento aprobado que creen que funciona”, alerta. El investigador recuerda además que el aducanumab provocó edemas cerebrales al 40% de los enfermos tratados con una dosis alta.

Joaquina García del Moral, maestra jubilada de 66 años y con alzhéimer diagnosticado, ha recibido el fármaco experimental aducanumab.

Joaquina García del Moral, una maestra jubilada de Motril (Granada), ha participado en el otro gran experimento internacional del aducanumab, el llamado Emerge, también con 1.650 pacientes. Sorprendentemente, mientras el ensayo Engage no observó mejoría clínica en los participantes, su gemelo Emerge sí sugirió una ralentización del 20% del deterioro cognitivo. A García del Moral, de 66 años, le diagnosticaron el alzhéimer cuando tenía 59. “Se me olvidaban los nombres de los alumnos y me perdía con el coche o caminando”, recuerda. “Tras cinco años de tratamiento con aducanumab llevo una vida normal y me siento capacitada para todo. A mí me ha cambiado la vida. Yo no sé si esto es discutible, no soy científica”, afirma.

Su neurólogo, Eduardo Agüera, sí deja la puerta abierta a otras explicaciones. “Lo más probable es que la mejoría de Joaquina sea atribuible al aducanumab, pero no es 100% seguro”, reconoce. Agüera, del Hospital Reina Sofía de Córdoba, también pide darle un margen al fármaco. “Si la alternativa es que no haya nada y dejar a las personas morir lentamente con una demencia y con el aducanumab sí hay una pequeña esperanza, pues fenomenal”, opina.

Joaquina García del Moral es miembro del Panel de Expertos de Personas con Alzhéimer, impulsado por la Confederación Española de Alzhéimer (CEAFA). La organización presiona a las autoridades para que el aducanumab se apruebe también en la Unión Europea. “Este medicamento tiene que salir sí o sí en Europa. Somos muchos millones de enfermos los que necesitamos este fármaco”, proclama la paciente.

Prueba de neuroimagen a una mujer con alzhéimer, en la Fundación CIEN.

La presidenta de la CEAFA, la socióloga Cheles Cantabrana, explica que la confederación recibió “con alegría” la aprobación del aducanumab en EE UU. “El sufrimiento que provoca el alzhéimer en las familias es muy grande y los costes son elevadísimos. Hay millones de personas sufriendo. Vamos a darles una oportunidad, ¿o son pacientes de segunda?”, se pregunta Cantabrana, cuyos padres murieron con demencia. Su organización calcula que en España el alzhéimer afecta a unos cinco millones de personas, entre pacientes y familiares cuidadores.

La Agencia Europea de Medicamentos ya está estudiando los resultados del aducanumab para valorar su posible autorización en la UE. Y la polémica está garantizada, en opinión del médico César Hernández, de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. “Es una discusión que dará mucho que hablar en Europa. Hay muchísima controversia sobre si las placas de beta amiloide realmente reflejan el avance de la enfermedad”, afirma. De los 104 fármacos experimentales que se están probando en el mundo contra las supuestas causas del alzhéimer, 16 están enfocados a la proteína beta amiloide y otros 11 a la proteína tau.

En protesta por la aprobación del aducanumab en EE UU, tres expertos dimitieron del comité independiente que asesoraba a la agencia reguladora de los medicamentos estadounidense. El neurólogo David Knopman, de la Clínica Mayo, fue uno de ellos. Antes de renunciar, había afirmado que era “indefendible” autorizar un fármaco sin beneficio clínico claro tras 18 meses de tratamiento. “En muchos aspectos, estamos ganando la guerra contra el alzhéimer, pero en una lucha a tan largo plazo no vamos a ganar todas las batallas”, reflexiona.

Un cerebro humano diseccionado en la Fundación CIEN, en Madrid.

Knopman ha puesto el foco en los últimos años en “el enigma de la menguante incidencia de la demencia”. El número absoluto de casos aumenta, porque la esperanza de vida crece y cada vez hay más personas de edad avanzada, pero el porcentaje con alzhéimer en realidad está disminuyendo. Incluso en las autopsias de cerebros donados se ven menos acumulaciones de proteína beta amiloide. Los países ricos, obsesionados con encontrar un fármaco contra el alzhéimer, han conseguido reducir un 16% la incidencia de la enfermedad cada década sin darse cuenta.

Una comisión organizada por la revista médica The Lancet calculó el año pasado que modificar una docena de factores de riesgo puede evitar o retrasar el 40% de las demencias. Las 12 variables son la falta de educación, la hipertensión, la discapacidad auditiva, el tabaquismo, la obesidad, la depresión, la inactividad física, la diabetes, el aislamiento social, el consumo excesivo de alcohol, los golpes en la cabeza y la contaminación atmosférica. En América Latina, el porcentaje prevenible de casos de demencia alcanza el 56%, según los mismos autores.

Antonio Mercero dirigió una película sobre el alzhéimer —¿Y tú quién eres? (2007)— antes de sufrir él mismo sus consecuencias. En la presentación del filme, declaró: “Es tremendo. En este momento cualquier persona te dice que tiene a su primo con alzhéimer, otro tiene a su tío, otro a su padre. Es una cosa tremenda. Por todas partes aparece el alzhéimer ya”. La Organización Mundial de la Salud calcula que el número de personas con demencia se triplicará y superará los 150 millones en 2050. Evitando los factores de riesgo se podrían prevenir unos 40 millones de casos, sin necesidad de ningún fármaco milagroso. La neuróloga Raquel Sánchez Valle, de 50 años, cree además que el tratamiento llegará más pronto que tarde. Los países del G-8 se comprometieron hace ocho años a tener una cura o una terapia efectiva contra la demencia en 2025. “No tendremos una cura en 2025, pero sí espero ver un tratamiento eficaz antes de jubilarme”, afirma la médica. “Y no será el aducanumab”.

Fuente

¿Tenía COVID? Probablemente producirá anticuerpos para toda la vida

 Las personas que se recuperan del COVID-19 leve tienen células de la médula ósea que pueden producir anticuerpos durante décadas, aunque las variantes virales podrían reducir parte de la protección que ofrecen.

Una célula plasmática de la médula ósea (coloreada artificialmente). Estas células, que producen anticuerpos, permanecen durante meses en los cuerpos de las personas que se han recuperado del COVID-19. Crédito: Dr. Gopal Murti / Biblioteca de fotografías científicas

Muchas personas que han sido infectadas con SARS-CoV-2 probablemente producirán anticuerpos contra el virus durante la mayor parte de sus vidas. Así que sugieran investigadores que hayan identificado células productoras de anticuerpos de larga duración en la médula ósea de personas que se han recuperado del COVID-19 1 .

El estudio proporciona evidencia de que la inmunidad provocada por la infección por SARS-CoV-2 será extraordinariamente duradera. Además de las buenas noticias, "las implicaciones son que las vacunas tendrán el mismo efecto duradero", dice Menno van Zelm, inmunólogo de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia.

Los anticuerpos, proteínas que pueden reconocer y ayudar a inactivar partículas virales, son una defensa inmunitaria clave. Después de una nueva infección, las células de vida corta llamadas plasmablastos son una fuente temprana de anticuerpos.

Pero estas células retroceden poco después de que un virus se elimina del cuerpo, y otras células de mayor duración producen anticuerpos: las células B de memoria patrullan la sangre en busca de reinfección, mientras que las células plasmáticas de la médula ósea (BMPC) se esconden en los huesos, produciendo anticuerpos para décadas.

"Una célula plasmática es nuestra historia de vida, en términos de los patógenos a los que hemos estado expuestos", dice Ali Ellebedy, inmunólogo de células B de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri, quien dirigió el estudio, publicado en Nature el 24 de mayo.

Los investigadores supusieron que la infección por SARS-CoV-2 desencadenaría el desarrollo de BMPC, casi todas las infecciones virales lo hacen, pero ha habido signos de que el COVID-19 grave podría interrumpir la formación de las células 2 . Algunos estudios iniciales de inmunidad contra COVID-19 también avivaron las preocupaciones, cuando encontraron que los niveles de anticuerpos se desplomaron poco después de la recuperación 3 .

El equipo de Ellebedy rastreó la producción de anticuerpos en 77 personas que se habían recuperado de casos en su mayoría leves de COVID-19. Como era de esperar, los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 se desplomaron en los cuatro meses posteriores a la infección. Pero esta disminución se desaceleró, y hasta 11 meses después de la infección, los investigadores aún pudieron detectar anticuerpos que reconocían la proteína pico del SARS-CoV-2.

Para identificar la fuente de los anticuerpos, el equipo de Ellebedy recolectó células B de memoria y médula ósea de un subconjunto de participantes. Siete meses después de desarrollar los síntomas, la mayoría de estos participantes todavía tenían células B de memoria que reconocían el SARS-CoV-2. En 15 de las 18 muestras de médula ósea, los científicos encontraron poblaciones ultrabajas pero detectables de BMPC cuya formación había sido provocada por las infecciones por coronavirus de los individuos entre siete y ocho meses antes. Los niveles de estas células se mantuvieron estables en las cinco personas que dieron otra muestra de médula ósea varios meses después.

"Esta es una observación muy importante", dadas las afirmaciones de la disminución de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2, dice Rafi Ahmed, inmunólogo de la Universidad Emory en Atlanta, Georgia, cuyo equipo co-descubrió las células a fines de la década de 1990. Lo que no está claro es cómo se verán los niveles de anticuerpos a largo plazo y si ofrecen alguna protección, agrega Ahmed. “Estamos al principio del juego. No estamos viendo cinco años, diez años después de la infección ".

El equipo de Ellebedy ha observado los primeros signos de que la vacuna de ARNm de Pfizer debería desencadenar la producción de las mismas células 4 . Pero la persistencia de la producción de anticuerpos, ya sea provocada por vacunación o por infección, no asegura una inmunidad duradera al COVID-19. La capacidad de algunas variantes emergentes del SARS-CoV-2 para mitigar los efectos protectores de los anticuerpos significa que es posible que se necesiten inmunizaciones adicionales para restaurar los niveles, dice Ellebedy. "Mi presunción es que necesitaremos un refuerzo".

Artículo original: https://www.nature.com/articles/d41586-021-01442-9

Referencias

1. 1.

   Turner, JS y col. Naturaleza https://doi.org/10.1038/s41586-021-03647-4 (2021).

   Artículo Google Académico 

2. 2.

   Kaneko, N. et al. Cell 183 , 143-157 (2020).

   PubMed Artículo Google Académico 

3. 3.

   Largo, Q.-X. et al. Nature Med. 26 , 1200–1204 (2020).

   PubMed Artículo Google Académico 

4. 4.

   Ellebedy, A. et al. Preimpresión en Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-310773/v1 (2021).

La sonda china ‘Tianwen-1’ aterriza con éxito en Marte

El programa espacial de China se apunta un enorme hito en sus ambiciones de liderar la carrera por la exploración del cosmos

El programa espacial de China se ha apuntado un descomunal hito en sus ambiciones de convertirse en líder en la carrera por la exploración del universo. La sonda que el país asiático ha enviado a Marte, la Tianwen-1, ha logrado aterrizar con éxito en el suelo del planeta rojo, en la superficie del área sur de la llanura Utopia Planitia, en el hemisferio norte marciano. Es la primera vez que un país logra, en su primer intento, llegar a Marte, orbitarlo y aterrizar en él. Con este logro, China se convierte en la tercera nación, después de Estados Unidos y la extinta Unión Soviética, en dejar su huella en ese cuerpo celeste.

“El éxito ha sido completo”, proclamaba un exultante Zhang Kejian, director de la agencia espacial china (CNSA), desde el centro de control aeroespacial de Pekín.

Ahora, la próxima etapa consistirá en la salida del robot explorador Zhurong, así llamado en alusión a un dios del fuego en la mitología china, del módulo de aterrizaje en el que ha viajado. El rover de 1,85 metros de altura y 240 kilos de peso podría separarse del módulo el próximo día 22, según ha adelantado Wu Yunhua, vicedirector de la CNSA, en declaraciones a los medios chinos este sábado.

Tianwen-1 (Preguntas al cielo) había comenzado a rebajar su altura desde la órbita en que se encontraba en torno a la una de la mañana del sábado (hora de Pekín, 19.00 del viernes hora peninsular española) y el módulo de aterrizaje, con el robot explorador Zhurong en su interior, se separó en torno a las cuatro de la mañana (22.00 hora peninsular española). El artefacto aún voló durante tres horas antes de su entrada en la atmósfera marciana, según la agencia espacial china (CNSA), antes de aterrizar en la Utopia Planitia a las 07.18 hora de Pekín (01.18 hora peninsular española).

Lo que los expertos apodan como los “siete minutos de terror”, el tiempo de descenso durante el que se pierde el contacto con el artefacto y se desconoce si la misión ha tenido éxito, duró en este caso nueve minutos. Durante ese lapso, iba a reducir su velocidad de 4,9 kilómetros por segundo (17.640 kilómetros por hora) a cero. En una primera fase, el módulo de aterrizaje, envuelto en un escudo térmico para protegerlo del intenso calor generado por la fricción con la atmósfera marciana, comenzó la desaceleración. A una altura de unos 10 kilómetros sobre la superficie, tras deshacerse del escudo protector, encendió sus retrocohetes y desplegó su gigantesco paracaídas, de 200 metros cuadrados, para ayudarle con la frenada.

 El módulo se posó en un punto con las coordenadas 109,7 Este; 25,1 Norte, a menos de 40 kilómetros del lugar exacto seleccionado en Utopia Planitia, según ha publicado en redes sociales el Instituto de Ciencias Espaciales de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Macao.

“Cada paso tenía que ser exacto, pues había una sola oportunidad, y cada paso estaba estrechamente relacionado con el anterior y con el siguiente. Si hubiera habido el más mínimo error, el aterrizaje hubiera fracasado”, declaró el portavoz de la CNSA, Gen Yan.

El lugar de aterrizaje, Utopia Planitia, es un cráter gigantesco en el hemisferio norte de Marte que se formó por el impacto de un meteorito hace millones de años. El lugar donde se encuentra y la poca elevación de la llanura hace que allí haya más atmósfera, lo que ayuda a frenar el descenso del módulo, por la fricción con el aire. Es un factor importante, dado que la envoltura de gases del planeta rojo es mucho menos densa que en la Tierra. A ello se suma también que, aparentemente, no existen accidentes geográficos que puedan dificultar la toma de tierra. Y, además, en el subsuelo de este área parece haber grandes cantidades de agua congelada.

La misión Tianwen está formada por tres módulos: el orbitador, que hasta ahora ha girado en torno al planeta rojo, el aterrizador y el Zhurong, el rover que explorará los alrededores y enviará imágenes a la Tierra. Los expertos chinos aspiran a que el vehículo pueda completar al menos 90 soles, o días marcianos (92 días terrestres), antes de dejar de estar operativo.

Zhurong está equipado con cámaras de exploración del terreno, una cámara multiespectro, un detector de la composición del suelo, un magnetómetro y un radar, entre otros instrumentos. El robot analizará con ellos la topografía, la geografía y la atmósfera del área. Según el periódico Global Times, los ingenieros chinos lo han fabricado con un material nuevo que le permitirá resistir las durísimas tormentas de arena en la superficie de Marte, que pueden alcanzar vientos de 180 metros por segundo, o tres veces más que los huracanes más fuertes en la Tierra.

Con el aterrizaje, el programa chino ha encadenado un nuevo éxito en una veloz carrera en la exploración espacial en la que compite con Estados Unidos: en 2019 consiguió posarse en la cara oculta de la Luna; a finales de 2020, su sonda Chang’e 5 regresó con muestras lunares; el mes pasado lanzó a la atmósfera el primer módulo de su futura estación espacial, que espera tener lista en 2022. También ha suscrito un memorando con Rusia para empezar a planificar el establecimiento de una base lunar conjunta.

El programa espacial chino es una de las grandes prioridades del Gobierno de Xi Jinping, que aspira a convertir a este país en una gran potencia tecnológica y en el terreno de la innovación en los próximos 15 años. El programa es también una fuente de inmenso orgullo nacional: se ha desarrollado a grandes pasos y de manera autóctona, dado que las leyes de Estados Unidos prohíben que la NASA, la agencia espacial más avanzada del mundo, pueda colaborar con su rival.

Tianwen-1 se lanzó en julio de 2020 y llegó en febrero de este año a Marte, en cuya órbita permanecía desde entonces. Se trata de la primera ocasión en que China intenta un aterrizaje en Marte, una tarea complicada. Hasta el momento, solo la mitad de los intentos de las otras agencias espaciales han tenido éxito. Desde 1973, la NASA era la única que había logrado depositar artefactos sin incidentes en el suelo lunar.

2021 ha marcado un hito inédito en la carrera espacial, pues al planeta rojo han llegado por primera vez misiones de tres países diferentes. Aprovechando para su lanzamiento la ventana de oportunidad de la última aproximación de la Tierra y Marte (que se produce aproximadamente cada dos años), el pasado mes de febrero llegaron el orbitador Hope (de Emiratos Árabes Unidos), el orbitador Tianwen-1 (de China) y el vehículo Perseverance (de EE UU). Mientras que la misión del país del golfo Pérsico consiste en operar como un satélite científico que estudia la atmósfera y la meteorología marcianas, la NASA ha desplegado uno de sus proyectos más ambiciosos en Marte: el vehículo de exploración se posó en un cráter el 18 de febrero y el 19 de abril desplegó un pequeño helicóptero (el Ingenuity), que ya ha realizado los primeros vuelos de un artefacto humano en la ligera atmósfera marciana (con una presión mucho menor que la de la Tierra).

Qué sabemos sobre las alteraciones del sistema nervioso debidas a la COVID-19

Los síntomas neurológicos pueden tener numerosas causas, pero ¿es posible que el nuevo coronavirus penetre en las neuronas?

uchos de los síntomas que se observan en las personas infectadas por el SARS-CoV-2 residen en el sistema nervioso. Semanas e incluso meses después de la infección, sufren cefaleas, dolor muscular y articular, cansancio, obnubilación o pérdida del gusto (ageusia) y del olfato (anosmia). En los casos graves, la COVID-19 también provoca encefalitis o infarto cerebral. Aunque el virus tenga efectos neurológicos innegables, el modo en el que afecta a las neuronas sigue rodeado de misterio. ¿Se producen los síntomas por la mera activación del sistema inmunitario? ¿O el nuevo coronavirus ataca directamente al sistema nervioso?

Algunos estudios, incluida una prepublicación reciente donde se estudia el tejido cerebral de ratones y humanos, ofrecen pruebas de que el SARS-CoV-2 consigue entrar en las neuronas y en el cerebro. Aún no sabemos si lo hace siempre o solo en los casos más graves. Una vez que el sistema inmunitario se pone a toda marcha, los efectos pueden tener un gran alcance, incluso con una invasión de células inmunitarias en el cerebro, donde provocan estragos.

Algunos síntomas neurológicos son menos graves de lo que parecen, pero quizá sí más desconcertantes. Un síntoma (o un conjunto de ellos) que ilustra este rompecabezas, y al que cada vez se le presta más atención, es el diagnóstico impreciso denominado «obnubilación». Incluso después de que desaparezcan los principales síntomas, no es infrecuente que los pacientes de COVID-19 tengan mala memoria, se sientan confundidos y no razonen con claridad. Los fundamentos de estas sensaciones siguen rodeados de incertidumbre, aunque podrían deberse a la inflamación generalizada que suele acompañar a esta enfermedad. No obstante, muchas personas manifiestan cansancio y obnubilación durante meses, incluso después de un caso leve en el que el sistema inmunitario no se ha descontrolado.

Otro síntoma corriente es la anosmia, que también podría deberse a cambios sin relación directa con la infección de los nervios. Las neuronas olfativas, que transmiten los olores al cerebro, no tienen el receptor principal donde se acopla el SARS-CoV-2, por lo que parecen ser inmunes a él. Se sigue estudiando si la pérdida de olfato pudiera ocasionarla una interacción entre el virus y otro receptor de las neuronas olfativas, o un contacto con las células no neurales que recubren la cavidad nasal.

Los expertos afirman que no es necesario que el virus entre en las neuronas para que provoque algunos de los misteriosos síntomas neurológicos que afloran en algunos casos. Muchos efectos relacionados con el dolor podrían surgir del ataque a las neuronas sensitivas, los nervios que se extienden desde la médula espinal por todo el cuerpo para recabar información del exterior o de los procesos internos del organismo. Los investigadores se centran ahora en cómo se apropia el SARS-CoV-2 de las neuronas sensitivas del dolor, calificadas como nocirreceptoras, para producir algunos síntomas de la COVID-19.

Dolor crónico por lesiones nerviosas

El neurocientífico Theodore Price, que estudia el dolor en la Universidad de Texas en Dallas, tomó nota de los síntomas descritos en los primeros artículos y los que explicaban los pacientes de su esposa, enfermera teleasistencial para las personas con COVID-19. Halló dolor de garganta, cefaleas, dolor muscular generalizado y tos intensa (la tos está desencadenada, en parte, por las neuronas sensitivas de los pulmones).

Curiosamente, algunos pacientes informan de que pierden un sentido concreto, la denominada quimiostesia, que les impide detectar los pimientos picantes o la menta, percepciones que transmiten las neuronas nocirreceptoras, no las células gustativas. Aunque muchos de estos efectos son típicos de las infecciones víricas, la prevalencia y la persistencia de los síntomas relacionados con el dolor, así como su presencia hasta en los casos leves de COVID-19, apuntan a que las neuronas sensitivas podrían verse afectadas por algo más que la respuesta inflamatoria normal contra la infección. O sea, que los efectos quedarían directamente vinculados al propio virus. Price señala: «Es sorprendente, los pacientes afectados sufren cefaleas y algunos parecen tener problemas de dolor similares a neuropatías». Es decir, un dolor crónico debido a lesiones nerviosas. Esta observación le permitió investigar si el nuevo coronavirus podría infectar las neuronas nocirreceptoras.

El criterio principal que se utiliza para determinar si el SARS-CoV-2 infectará una célula del organismo es la presencia de la enzima convertidora de la angiotensina de tipo 2 (ACE2) que se halla incrustada en la superficie de las células. La ACE2 actúa como un receptor que transmite señales al interior de la célula para regular la tensión arterial, pero también es un punto de entrada para el SARS-CoV-2. Por eso, Price se puso a buscarlo en las neuronas humanas, como informa en un estudio publicado en la revista PAIN.

Las neuronas nocirreceptoras y otras neuronas sensitivas se encuentran fuera de la médula espinal, en unos agrupamientos diferenciados denominados ganglios de la raíz dorsal (GRD). Price y su equipo obtuvieron las células nerviosas de donaciones post mortem y de intervenciones quirúrgicas de cáncer. Secuenciaron el ARN para determinar qué proteínas estaban a punto de sintetizarse en una célula; también utilizaron anticuerpos contra la ACE2. Descubrieron que un subgrupo de neuronas de los GRD contenía la ACE2, lo que permitiría que el virus accediera a ellas.

Las neuronas sensitivas envían largas extensiones (axones), cuyos extremos perciben los estímulos específicos del organismo que transmiten al cerebro en forma de señales electroquímicas. Las neuronas con ACE2 en los GRD también tenían las instrucciones genéticas, el ARNm, de una proteína sensitiva de nombre MRGPRD. Su presencia define un subgrupo de neuronas cuyas terminaciones se concentran en las superficies del cuerpo (piel y órganos internos, como los pulmones) donde estarían preparadas para «agarrar» al virus.

Price defiende que los síntomas agudos, así como los duraderos, de la COVID-19 podrían deberse a la infección de los nervios. Según explica: «En el escenario más probable, los nervios autónomos y sensitivos estarían afectados por el virus. Sabemos que la infección vírica de las neuronas sensitivas tiene consecuencias a largo plazo», incluso aunque el virus ya no siga en las células. Y añade: «No es necesario que se infecten las neuronas». En otro estudio comparó los datos de la secuencia de nucleótidos de las células pulmonares de los pacientes con COVID-19 y de participantes sanos (grupo de control) para buscar interacciones con las neuronas de los GRD sin infección. Su equipo halló en los pacientes infectados muchas citocinas (moléculas de señalización del sistema inmunitario) que podrían interaccionar con los receptores de la superficie de las neuronas. «Básicamente, son un montón de cosas que sabemos que intervienen en el dolor neuropático.» Esta observación sugiere que los nervios, sin estar directamente infectados por el virus, sufrieron un daño duradero por culpa de las moléculas inmunitarias.

La neuróloga Anne Louise Oaklander, del Hospital General de Massachusetts, escribió un comentario que acompañaba al artículo de Price en PAIN y en el que defiende que el estudio «era excepcionalmente bueno», en cierto modo, por usar células de humanos. Aunque agrega que si bien «no se tienen pruebas de que el mecanismo principal del daño [neuronal] sea la entrada directa del virus en estas células [nerviosas]», los nuevos hallazgos no descartan tal posibilidad. Para Oaklander, es «muy posible» que las condiciones inflamatorias que rodean a las neuronas alteren su actividad o les ocasionen un daño permanente. Otra posibilidad sería que las partículas víricas que interaccionan con las neuronas promuevan un ataque autoinmunitario contra los nervios.

Está ampliamente aceptado que la ACE2 es el punto de entrada principal del nuevo coronavirus. Pero el neurocientífico Rajesh Khanna, quien investiga el dolor en la Universidad de Arizona, resalta: «La ACE2 no es la única vía de entrada del SARS-CoV-2 en las células». Otra proteína, la neuropilina-1 (NRP1), «podría servir de acceso alternativo» para la entrada del virus. La NRP1 desempeña una función importante en la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) y en el crecimiento de los largos axones de las neuronas.

La idea procede de los estudios con células y con ratones en los que se halló que la NRP1 interaccionaba con la tristemente famosa proteína de la espícula del virus, la que le sirve para entrar en las células. «Demostramos que se fija a la neuropilina, que podría hacer de receptor para la infección», explica el virólogo Giuseppe Balistreri, de la Universidad de Helsinki, coautor del estudio con ratones que se publicó en Science junto a otro estudio con células. Parece más probable que la NRP1 actúe como cofactor con la ACE2 en lugar de que ella sola sea suficiente para que entre el virus. «Sabemos que hay más infección cuando están los dos receptores: juntos son más potentes», añade Balistreri.

¿Posible efecto anestésico?

Estos hallazgos despertaron el interés de Khanna, que estaba estudiando el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por su nombre en inglés), una molécula muy importante para la señalización del dolor que también se fija a la NRP1. Se preguntó si el virus perturbaría la señal de dolor a través de la NRP1, así que lo investigó con las ratas en un estudio que también se publicó en PAIN. Khanna explica: «Introdujimos el VEGF en el animal [en su pata] y, mira por dónde, observamos un dolor potente durante 24 horas. Luego llegó el experimento realmente asombroso, en el que introdujimos el VEGF y la espícula al mismo tiempo. El resultado fue increíble: había desaparecido el dolor». El estudio mostró «qué le sucede a la señalización de las neuronas cuando el virus juguetea con el receptor NRP1. Los resultados son firmes», sostiene Balistreri. Según añade, demuestran que la actividad neuronal estaba alterada «por el contacto de la espícula del virus con la NRP1».

En un experimento con ratas a las que se dañó un nervio para utilizarlas como modelo de dolor crónico, bastaba administrarles la proteína de la espícula para atenuar el comportamiento de los animales causado por el dolor. Este hallazgo sugiere que estaríamos ante un posible nuevo anestésico: un fármaco que simule la espícula y que se una a la NRP1. Tales moléculas ya están en desarrollo contra el cáncer.

Khanna nos ofrece una hipótesis más provocativa todavía por comprobar: la espícula podría actuar sobre la NRP1 para silenciar las neuronas nocirreceptoras de las personas, lo que quizás enmascararía los síntomas relacionados con el dolor desde el inicio de la infección. La idea es que la proteína proporcione un efecto anestésico a medida que comienza la infección por el SARS-CoV-2 y así el virus se extendería con mayor facilidad. Balistreri no lo descarta: «Cabe la posibilidad de que los virus tengan un arsenal de herramientas nunca visto. Lo que mejor saben hacer es silenciar nuestras defensas».

Queda por determinar si una infección por SARS-CoV-2 produciría analgesia en las personas. Balistreri apunta: «Se han utilizado dosis altas de un trozo del virus en un sistema de laboratorio con ratas, pero no en un humano. La magnitud de los efectos que se están observando [podría deberse a] la gran cantidad de proteína vírica que utilizó. Habrá que observar si el virus por sí mismo puede [embotar el dolor] de una persona».

La experiencia del paciente Rave Pretorius, un sudafricano de 49 años de edad, sugiere que merece la pena proseguir con esta línea de investigación. En un accidente de coche en 2011, Pretorius se fracturó varias vértebras del cuello y sufrió numerosas lesiones nerviosas. Según explica, vive con un ardor constante en las extremidades que lo despierta cada noche a las tres o cuatro de la madrugada: «Siento como si alguien estuviera vertiéndome sin parar agua caliente por las piernas». Pero esto cambió drásticamente en julio de 2020, cuando contrajo la COVID-19 en su puesto de trabajo. «Me extrañó mucho que el dolor fuera llevadero cuando tenía la COVID-19. En algunos momentos, sentía como si se hubiera ido. No me lo podía creer.» Era capaz de dormir de un tirón por primera vez desde el accidente: «Mi calidad de vida mejoró cuando estuve enfermo, porque el dolor había desaparecido». Ello, a pesar de sentirse cansado y las cefaleas incapacitantes. Una vez recuperado de la COVID-19, volvió a sufrir dolor neuropático.

Para bien o para mal, parece que la COVID-19 afecta al sistema nervioso. Todavía se desconoce si se infectan los nervios, como otras tantas cosas que se ignoran sobre el SARS-CoV-2. Aunque el virus parezca, en principio, capaz de infectar algunas neuronas, ello no se antoja necesario, porque puede provocar muchísimos estragos desde fuera de ellas.

PARA SABER MÁS

ACE2 and SCARF expression in human dorsal root ganglion no­ciceptors: Implications for SARS-CoV-2 virus neurological effects. S. Shiers et al. en PAIN, vol. 161, n.o 11, págs. 2494-2501, 2020.

Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. L. Cantuti-Castelvetri et al. en Science, vol. 370, n.o 6518, págs. 856-860, 2020.

SARS-CoV-2 spike protein co-opts VEGF-A/neuropilin-1 receptor signaling to induce analgesia. Aubin Moutal et al. en PAIN, vol. 162, n.o 1, págs. 243-252, 2021.