¿Existe una predisposición genética a padecer la COVID-19?

No todos somos iguales ante el SARS-CoV-2. Numerosas diferencias en la dotación genética de cada persona explicarían la vulnerabilidad ante el nuevo virus y la gravedad de la infección.

Desde el estallido de la pandemia de COVID-19 hace unos meses, médicos e investigadores se han estado preguntando por las causas que se ocultan tras los dispares efectos de la infección, cuyo espectro abarca desde la absoluta ausencia de síntomas hasta cuadros de suma gravedad como, por ejemplo, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, que provocan la muerte en no pocas ocasiones. ¿Qué explica semejante variabilidad? ¿Reside la respuesta en nuestros genes?

Los receptores TLR

Los coronavirus han suscitado tales preguntas desde hace más de 15 años. En un primer estudio sobre el brote de síndrome respiratorio agudo grave (SARS) acaecido en 2003, Ralph Baric y sus colaboradores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill descubrieron que la inactivación de un gen causada por una mutación convertía a los ratones en altamente sensibles al SARS-CoV, el coronavirus causante de la enfermedad. El gen en cuestión, el TICAM2, codifica una proteína auxiliar que interviene en la activación de una familia de receptores, la de los receptores de tipo toll (TLR, por su sigla en inglés). Estos se hallan implicados en los mecanismos de la inmunidad innata, que constituye la primera línea de defensa contra los microbios patógenos.

Ahora el foco de atención se ha desplazado hacia el SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus responsable de la COVID-19, pero los TLR han acaparado de nuevo el interés, esta vez a raíz de los intentos por explicar el marcado predominio del sexo masculino entre las personas que padecen una infección grave.

Según un estudio epidemiológico de ámbito nacional hecho en Francia y publicado el pasado 23 de abril, hasta el 73 por ciento de los ingresados por COVID-19 en las unidades de cuidados intensivos de ese país fueron varones. Diferencias de hábitos y de carácter hormonal explicarían en parte esa preponderancia, pero los genes tendrían algo que ver también en la situación. A diferencia de los hombres, las mujeres poseen dos cromosomas X, por lo que cuentan con el doble de copias del gen TLR7, un detector esencial de la actividad vírica que refuerza la capacidad de respuesta inmunitaria.

Los grupos sanguíneos

La genética de los grupos sanguíneos también parece aportar pistas sobre el riesgo de que una persona padezca una infección grave por el coronavirus. A finales de marzo, Peng George Wang, de la Universidad Meridional de Ciencias y Tecnología de China, dio a conocer los resultados de un estudio de su equipo, no sometido aún a revisión externa, en el que comparaban la distribución de los grupos sanguíneos en 2173 pacientes con COVID-19 atendidos en tres hospitales de las ciudades de Wuhan y Shenzhen con la de otros ciudadanos no infectados de esas zonas. El grupo sanguíneo A estaría asociado con un riesgo mayor de contraer el virus, a la inversa que el tipo O, que conferiría más protección por razones que todavía se desconocen.

El brote de SARS de la década pasada ofrece lecciones. Los grupos sanguíneos ABO se basan en dos tipos de glúcidos (o azúcares) presentes en la superficie de los glóbulos rojos. El primero corresponde al tipo A y el segundo al tipo B. Cada molécula de azúcar es sintetizada por una enzima cuyo gen está presente en dos formas (una es la responsable del tipo A y la otra la del tipo B). Una tercera codifica una versión inactiva de la enzima: el tipo O (del alemán ohne, «sin»). La persona portadora de las dos variantes enzimáticas activas, A y B, tiene la sangre del tipo AB.

Ambos glúcidos, el A y el B, actúan como antígenos, esto es, desencadenan la producción de anticuerpos que reconocen los antígenos de los que el individuo carece, razón por la cual hay que extremar las precauciones en las transfusiones sanguíneas. En el sistema ABO, la sangre del tipo O es la más rica en anticuerpos, puesto que contiene al mismo tiempo anticuerpos anti-A y anti-B, mientras que la sangre del tipo AB no posee ninguno.

En 2008, Jacques Le Pendu, de la Universidad de Nantes, y sus colaboradores investigaron un modelo in vitro del SARS-CoV. Averiguaron que el anticuerpo anti-A neutraliza la unión de la proteína S del virus al receptor de la ACE2 (enzima convertidora de la angiotensina, por sus siglas en inglés), un paso necesario para que la infección de la célula se consume (en cuanto al anticuerpo anti-B, aún no se dispone de datos).

ACE1 frente a ACE2

Otra proteína muy cercana a la ACE2 implicada en el control de la presión arterial es la enzima convertidora de la angiotensina de tipo 1 (ACE1). El gen ACE1 de esta última es polimórfico, es decir, existen diversas variantes (o alelos) del mismo, de las cuales la D está asociada con una expresión reducida del gen afín ACE2. Como resultado, las células portadoras del gen ACE1 D poseen menos receptores que sirvan como puerta de entrada para el virus SARS-CoV. La frecuencia de la variante ACE1 D no es igual en todos los países, sobre todo en Europa, lo cual plantea la pregunta de si la distribución geográfica de esta variante no pudiera estar interrelacionada con la prevalencia de la COVID-19. ¿Reflejaría esta la epidemiología de la infección a escala mundial? Las investigaciones del equipo encabezado por Marc De Buyzere, en la Universidad de Gante, apuntan en esa dirección.

Con datos de 25 países (de Portugal a Estonia y de Turquía a Finlandia), los investigadores belgas han calculado que el 38 por ciento de la variabilidad en la prevalencia de la enfermedad se explica por la frecuencia del alelo D de ACE1. Es más, en las estadísticas de mortalidad se observa una correlación similar. También destacan que el alelo D es poco frecuente en la población de dos países asiáticos que han sido afectados gravemente por el SARS-CoV-2.

Otro componente genético que podría explicar la vulnerabilidad ante el nuevo coronavirus son los genes que codifican los antígenos leucocíticos humanos (HLA, por sus siglas en inglés), un conjunto de proteínas que impide que el sistema inmunitario ataque al propio organismo. Dichas proteínas constituyen el complejo principal de histocompatibilidad (MHC, por su sigla en inglés), que marca todas las células y tejidos propios y los diferencia de todo aquello que no lo es. Reid Thompson y sus colaboradores de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón, en Portland, han descubierto un vínculo entre ciertos genes HLA y la gravedad de la COVID-19.

Las personas portadoras de la variante HLA-B*46:01 parecen ser especialmente vulnerables al SARS-CoV-2, como ya se demostró en su momento con el SARS-CoV. En cambio, la variante HLA-B*15:03 conferiría cierto grado de protección. Según los investigadores, la determinación de la dotación de genes HLA de una persona, por medio de un análisis rápido y económico, ayudaría a predecir mejor la gravedad de la infección y a detectar aquellas personas en que sería prioritaria la vacunación.

Proyectos de envergadura

Para saber más acerca de las variantes genéticas que tienen influencia en la infección por el SARS-CoV-2, hay en marcha multitud de proyectos. En uno de ellos, Andrea Ganna, de la Universidad de Helsinki, ha lanzado la COVID-19 Host Genetics Initiative, que pretende aunar los esfuerzos de la comunidad internacional de genetistas que trabajan en esta cuestión. Por su parte, Jean-Laurent Casanova, del parisino hospital pediátrico Necker y de la Universidad Rockefeller en Nueva York, coordina un proyecto similar que persigue el descubrimiento de las variantes genéticas que favorecen las formas más graves de la COVID-19 en las personas menores de 50 años.

No cabe duda de que no somos iguales ante el SARS-CoV-2, pero si descubrimos qué origina tales diferencias tal vez podamos paliarlas.

Loïc Mangin

Cómo un cerebro humano ha perdurado durante milenios

Hace 2600 años, un hombre de la Edad de Hierro y de unos 30 años sufrió un duro destino: primero, lo ahorcaron; a continuación, le cortaron la cabeza.

 En 2008, un grupo de arqueólogos británicos halló el cráneo durante unas excavaciones en Heslington, cerca de York. Descubrieron que esos restos entrañaban un sensacional hallazgo para la
humanidad, pues se trataba de uno de los cerebros mejor conservados de la prehistoria europea: no solo se podían reconocer en él los giros y surcos cerebrales, sino que también podían diferenciarse la sustancia gris y la blanca. Pero continuaba siendo un misterio cómo ese tejido cerebral había podido desafiar al paso del tiempo. A diferencia de otros hallazgos similares, en este caso podía descartarse un ritual o momificación favorecida por un terreno pantanoso. En fecha reciente, los investigadores han desvelado algunos secretos del «cerebro de Heslington». 
El grupo liderado por Axel Petzold, del Colegio Universitario de Londres, ha descubierto que dos proteínas que dan estructura y fuerza a los axones de las células nerviosas y de la glía, y que forman los llamados filamentos intermedios, se encuentran agregados en este cerebro prehistórico. Como resultado, la superficie de las moléculas se reduce, de modo que son menos vulnerables a los
ataques exteriores y, por tanto, más estables.

Este tipo de agregados se observan en el tejido cerebral de pacientes con enfermedades neurodegenerativas. 
Sin embargo, los científicos han descartado la posibilidad de que el cerebro de Heslington presente un trastorno de ese tipo, puesto que no han encontrado indicios de ello. Sí se muestran convencidos, en cambio, de que una sustancia desconocida, posiblemente ácida, impidió que el tejido cerebral se descompusiera después de la muerte. 
Durante los tres meses posteriores a la ejecución, la sustancia debió penetrar en el tejido a través de la tierra húmeda. De momento, no se sabe de qué sustancia se trata.

Se necesita investigar más para resolver el misterio sobre la conservación de este tejido cerebral ancestral. 
Aun así, el estudio de Petzold y su equipo revela información de peso, no solo para la arqueología, sino también para la medicina. Entre otras cosas, podría
ayudar a descubrir en qué se diferencian los agregados que han evitado la descomposición del cerebro de Heslington durante milenios de los agregados protéicos que afectan al cerebro en la demencia. 




Fuente: Journal of the Royal Society Interface, 10.1098/rsif.2019.0775, 2020 

El azúcar en sangre puede desencadenar una respuesta inmunitaria mortal en la gripe y tal vez también en la COVID-19

El metabolismo de la glucosa desempeña un papel clave en la tormenta de citocinas observada en la infección por gripe, hecho que podría tener implicaciones en el caso del nuevo coronavirus.

En esta nueva pandemia, el daño observado en órganos y tejidos de los enfermos con peor pronóstico parece causado por la acción del sistema inmunitario, más que por el propio virus. La infección puede desencadenar la llamada tormenta de citocinas —una oleada de proteínas implicadas en la señalización celular que favorece la inflamación — que afecta a los pulmones, ataca a los tejidos e incluso puede resultar en un fallo orgánico y la muerte. Sin embargo, este fenómeno no solo se observa en la COVID-19, sino que, a veces, también ocurre en los casos graves de la gripe. Ahora, un estudio identifica uno de los mecanismos metabólicos que ayuda a orquestar dicha respuesta inflamatoria exacerbada.

Los científicos conocen desde hace tiempo que las infecciones víricas pueden afectar el metabolismo de las células humanas; esto es el conjunto de reacciones bioquímicas responsables de producir la energía necesaria para el correcto funcionamiento de los procesos celulares. En el nuevo artículo, los investigadores muestran que en ratones y células humanas la infección por el virus de la gripe A H1N1 — uno de los dos tipos que causan la gripe estacional — desencadena una cadena de eventos, o vías, celulares que aumenta el metabolismo de la glucosa. Ello, a su vez, promueve la producción de una avalancha de citocinas. De acuerdo con el trabajo, publicado en tiempo reciente por la revista Science Advances, la inhibición de una enzima clave involucrada en la vía de la glucosa podría prevenir esta tormenta de citocinas potencialmente mortal.

A pesar de que la investigación no se centró en el nuevo coronavirus, el equipo postula que este mecanismo también podría desempeñar un papel relevante en la enfermedad de la COVID-19. Asimismo, esta conexión explicaría por qué las personas con diabetes presentan mayor riesgo de fallecer a causa del virus.

Cuando un virus infecta una célula, monopoliza los recursos de esta para hacer copias de si mismo, explica Paul Thomas, inmunólogo en el Hospital Infantil de San Jude en Memphis, Tennessee, quien no participó en el estudio. Las células infectadas deben aumentar su metabolismo a fin de reponer estos recursos, acción que también deben realizar las células sanas para ejecutar una respuesta inmunitaria efectiva, añade.

Trabajos anteriores han demostrado que la infección por gripe incrementa el metabolismo de la glucosa, la molécula de azúcar que alimenta la mayoría de procesos celulares. Además, en el pasado, los autores de la reciente investigación identificaron una nueva vía, donde participa una proteína de señalización conocida como factor de regulación del interferón número 5 (IRF5, por sus siglas en inglés), mediante la que la gripe puede iniciar una tormenta de citocinas.

En este último estudió, el equipo revela, a nivel molecular, cómo una vía del metabolismo de la glucosa activada por la gripe deriva en una respuesta inmunitaria fuera de control. Durante la infección, los elevados niveles de azúcar en sangre favorecen la glicosilación de IRF5, mediante la enzima N-acetilglucosamina O-ligada transferasa (OGT, por sus siglas en inglés). Este paso permite otra modificación química, llamada ubiquitinación, que conduce a la respuesta inflamatoria de las citocinas.

Los investigadores infectaron ratones con gripe A y, a continuación, les administraron glucosamina, un azúcar que inician esta vía del metabolismo de la glucosa. Ello incrementó la producción de citocinas. Sin embargo, en ratones modificados genéticamente, la deleción del gen que codifica OGT inhibió la sobreproducción de citocinas en respuesta a la exposición a la glucosamina.

Finalmente, los científicos analizaron muestras de sangre obtenidas de pacientes con gripe, así como de individuos sanos, en Wuhan, China, entre 2018 y 2019. Los datos revelaron que la concentración de glucosa era mayor en los enfermos y, además, correlacionaba con niveles sanguíneos elevados de moléculas de señalización del sistema inmunitario. Así pues, este resultado parece corroborar la implicación del metabolismo de la glucosa en la infección por gripe.

Representación en 3 dimensiones generada por ordenador del virus de la gripe. Se observa la molécula de ARN que cosntituye su material genético, así como las proteínas hemaglutinina (azul claro) y neuroamidasa (azul oscuro) que recubren su superfície. [Centros para la prevenciñon y control de enfermedades de Estados Unidos]

Asimismo, el hallazgo sugiere que la inhibición de esta vía podría ayudar a prevenir la tormenta de citocinas observada en la gripe y otras infecciones víricas. No obstante, esta estrategia debería realizarse con cuidado a fin de no perjudicar la capacidad del organismo para luchar contra el virus.

«Puede resultar de interés interferir en el metabolismo de la glucosa mediante el uso de inhibidores químicos, con el objeto de modular la producción de citocinas», comenta Mengji Lu, profesor del Instituto de Virología del Hospital Universitario de Essen, en Alemania, y coautor del artículo. «Sin embargo, es necesario remarcar que nuestras células inmunitarias necesitan la energía producida por el metabolismo para combatir un virus. Por ello debemos considerar la posibilidad de combinar antivíricos con inhibidores del metabolismo, que supriman el virus a la vez que reducen la sobrerreacción del sistema inmunitario».

En la COVID-19 ocurre una sobreproducción de citocinas similar, dice Lu. Pero no disponemos de tratamientos específicos contra el SARS-CoV-2, el virus que causa la enfermedad, añade, «por lo que interferir únicamente en el metabolismo energético puede resultar en el fallo de nuestras defensas inmunitarias y no aportar beneficio alguno.»

Otros científicos alaban el estudio. «Este artículo realiza un gran trabajo en su propuesta y validación del papel que desempeña un único mecanismo en los cambios metabólicos que promueven la respuesta inflamatoria», explica Thomas. Trabajos anteriores han mostrado, de un modo más general, cómo el metabolismo de la glucosa participa en la respuesta a la infección por gripe. Pero este detalla qué ocurre a nivel molecular y el modo en que la inhibición de dicho proceso podría prevenir la inflamación descontrolada, concluye.

Los resultados confirman aquello que Haitao Wen, ahora profesor adjunto de inmunología en la Universidad Estatal de Ohio, y sus colaboradores hallaron en 2018, tras estudiar la misma ruta metabólica, pero en una infección causada por un virus de tipo ARN distinto. Una investigación de 2019 también obtuvo conclusiones similares. Los 3 trabajos muestran que la enzima OGT, involucrada en esta vía, resulta esencial para iniciar la respuesta del huésped al estrés causado por una infección vírica. «El punto inicial de esta reacción es activar una respuesta inmunitaria antipatógena para intentar luchar contra el virus», comenta Wen, quien no participó en el nuevo artículo. «No obstante, si la respuesta inflamatoria no se detiene, puede ocasionar daños colaterales».

Dado el papel de la glucosa en esta vía, ¿puede la dieta de una persona influir en la respuesta de su organismo al virus? «Esta es una muy buena pregunta», dice Wen. «Con los datos de los que disponemos, creo que es pronto para afirmar si un tipo de dieta especial podría ayudar en la lucha contra una infección vírica». Aunque es verdad que las personas con diabetes de tipo 2 resultan más susceptibles a padecer infecciones de gripe graves, ello no es consecuencia de los altos niveles de glucosa presentes en su sangre. El verdadero motivo, explica When, es que estas personas no pueden usar la glucosa de modo eficaz — hecho que les impide iniciar una respuesta antivírica adecuada.

En última instancia, esperamos que interferir en esta vía del metabolismo de la glucosa nos permita detener las tormentas de citoquinas mortales que ocurren en los casos graves de gripe o COVID-19. No obstante, el equipo de Lu aún no ha realizado ensayos en humanos. «Por el momento carecemos de datos que demuestren el efecto de actuar sobre el metabolismo energético en pacientes», dice. «Es demasiado pronto para alcanzar conclusiones acerca de su potencial uso en la práctica clínica.»

Tanya Lewis